1949年（民国三十八年）9月，泗县民主政府根据党的“维持原有学校，作可能与必要的改革”的方针，对学校进行了恢复和改革，更名为泗县中学。学校初设1个班，招生55人。建国后，学校规模逐步扩大，到1956年发展为11个班，在校学生635人。在这7年间，学校在坚持灾区教育、革新课程、促进教师思想改造、改进教法、实行民主管理、改革招生制度的贯彻“学校为工农开门”的方针的基础上，一直把对学生的思想政治教育和文化科学知识传授作为工作重点来抓，教育质量得到稳步提高。

1958年泗县中学扩建为完全中学，被宿县行署命名为地区重点中学。但由于反右派斗争扩大化和三年“大跃进”的影响，学校工作受到了一些损失。

1961年至1965年，由于逐步纠正了“大跃进”中生产劳动过多、工作偏离教学正轨的偏向，学校工作转向以教学为中心，恢复了正常教学秩序，突出了课堂、课本、教师这三个中心，教学质量又有了明显提高。以1961年高中毕业升学考试为例，在毕业的107人中，有70%升入了大学或中等专业学校。

在1966到1976年“文化大革命”中，学校的教学秩序极度混乱，图书、设备、仪器均遭到严重破坏，不少教师被打成“牛鬼蛇神”，受到残酷折磨，教学质量急剧下降。

“文化大革命”结束，尤其是党的是十一届三中全会后，拨乱反正，学校工作走上正常轨道，确立了以教学为中心的工作体制。在“三个面向”方针指引下，乘着改革开放的春风，学校迎来了发展的黄金时期，经过20年的发展，学校规模不断扩大，办学质量全面提高，精神面貌焕然一新。1996年，学校通过宿县地区示范高中的验收，成为泗县历史最久、规模最大、声誉最高的一所完全中学。

1999年，泗县中学实行高、初中分离，高中部迁至原泗县师范学校校址独立办学，被命名为“安徽泗县第一中学”。学校位于泗县经济开发区中心，紧邻东二环路，北靠雪枫公园，地理位置优越，交通便利，绿化面积16000平方米。校园功能区分合理，建筑错落有致，园林特色明显，环境优雅，充分体现了人与环境的和谐、传统与现代的交融。

截至2024年1月，学校占地面积300余亩，建筑面积95544平方米，建有心理咨询室、微机室、实验室、智慧课堂、电子阅览室等功能室。

截至2024年1月，学校现有84个教学班，4356名学生。

截至2024年1月，学校现有教师316名，其中高级教师109名，全国、全省优秀教师10名，省级教坛新星2名。2022年以来，优质课获省一等奖3人次、省二等奖13人次。

学校是泗县第一所省级示范高中，是首批省级绿色学校、省教育系统先进集体。

学校先后被省、市授予“省电化教育城市一类达标学校”、“文明单位”、“三五”普法先进集体、“绿色学校”、“现代技术实验学校”、“高中教育教学管理工作先进单位”、“高中教育教学质量突出进步奖”、“高中毕业会考工作先进单位”、“普通高中学科竞赛优秀奖”、“社会实践活动先进单位”等光荣称号；校团委被评为“五·四红旗团委”。

安徽省泗县第一中学被海军航空工程学院命名为“生源基地”，先后获得“海军招飞先进单位”“空军招飞工作先进单位”“安徽省家教名校”“安徽省电化教育设备一类达标学校” “宿州市文明单位”“宿州市文明校园”等荣誉称号。

迁校以来，在县委、县政府和省、市、县教育主管部门领导的关怀、指导和支持下，泗县一中本着“着眼长远抓管理，克服困难上台阶，抓住机遇谋发展，凝心聚力创示范”的宗旨，以创建省级示范性高中为动力，不断更新教育思想，规范办学行为，全面贯彻教育方针，实施素质教育，在继承中创新，在创新中发展，校容校貌发生了巨大变化，精神文明建设进一步加强，加速实现教育教学现代化，教育教学成果喜人，高考本科上线逐年攀升，学科竞赛硕果累累。

安徽省泗县第一中学全面贯彻党的教育方针，坚持社会主义办学方向，规范办学行为，聚焦“立德树人”根本任务，高度关注学生素养，坚持“五育并举”，着力培养德智体美劳全面发展的社会主义建设者和接班人。

周家林，中共党员，安徽省泗县第一中学党委书记、校长。

学校先后涌现出共和国“双百”人物孟二冬，中国科学院院士高松、窦贤康，国家杰出青年科学基金获得者刘运全、倪怀玮、刘琦等一大批优秀学子。

武汉大学校长窦贤康，毕业于安徽省宿县地区泗县一中，1983年考入中国科学技术大学地球与空间科学系，1987年获得郭沫若奖学金；

中山大学校长高松，泗县一中校友，曾长时间担任北京大学常务副校长和华南理工大学校长，2021年担任中山大学校长。