弗拉特斯一世将安息人的疆域拓展至亚历山大之门（Gates of Alexander）以外，攻占地理位置不明的阿帕梅亚雷吉安纳（Apamea Ragiana）。在弗拉特斯一世的继承人米特里达梯一世的统治下，帕提亚帝国的疆域扩张至最大，卡图赞将之与阿契美尼德王朝的居鲁士二世作出比较。

狄奥多特二世逝世后，帕提亚帝国与大夏王国（巴克特里亚王国）的关系转差，米特里达梯一世攻占了欧克拉提德斯一世（前170年～前145年在位）统治的大夏王国（巴克特里亚王国）辖下的两个都区。米特里达梯一世将他的视线转向塞琉古帝国，他在前148年或前147年入侵米底亚，并攻占埃克巴坦那，这些地区已经因塞琉古帝国镇压总督提马克斯的叛乱而变得不稳。帕提亚帝国接着征服了美索不达米亚的巴比伦尼亚，米特里达梯一世在前141年于美索不达米亚的塞琉西亚铸造了一些硬币，他又在这里举行了宣誓仪式，以示安息帝权的开始。当米特里达梯一世撤回到希尔卡尼亚的时候，他的军队已经征服了埃利迈利王国（Elymais）和查拉塞尼王国（Characene），并攻占了苏萨。在这个时候，安息人已将他们的疆域向东扩展至南亚次大陆西北部。

赫卡通皮洛斯是帕提亚帝国的第一个首都，但是米特里达梯一世在塞琉西亚、埃克巴坦那、泰西封及新建立的城市密特拉达特克尔特（尼萨）都建立了皇宫，帕提亚帝国历代皇帝的陵墓也在这里建造。埃克巴坦那是帕提亚帝国皇室的主要避暑山庄，而泰西封在直到戈塔尔泽斯一世（前90年～前80年在位）当政时期才成为帝国的官方首都。据布罗修斯所述，泰西封是帕提亚帝国举行加冕典礼的地方。

前142年，塞琉古帝国将军狄奥多特·特里丰（Diodotus Tryphon）发动叛乱，使塞琉古人不能立刻对帕提亚帝国采取报复性的军事行动。到前140年，塞琉古帝国皇帝德米特里二世对安息人控制的美索不达米亚地区发动反侵略，塞琉古帝国在初期取得了一些成果，但最终被击败，德米特里二世被俘，并被押至希尔卡尼亚。德米特里二世在那里获得上宾招待，米特里达梯一世更将他的女儿罗多古娜（Rhodogune）许配给德米特里二世。在米特里达梯一世统治末年人口达到580万人。

德米特里二世的兄弟安条克七世（前138年～前129年在位）登基成为塞琉古帝国皇帝，并迎娶了德米特里二世的妻子克娄巴特拉·西娅（Cleopatra Thea）。安条克七世击败了狄奥多特·特里丰，又在前130年发兵进攻由帕提亚帝国皇帝弗拉特斯二世（前132年～前128年在位）控制的美索不达米亚。帕提亚帝国安插在巴比伦尼亚的统治者在一次民变当中被杀，接着帕提亚帝国将领因达迪斯在大扎卜河沿岸被击败，使安条克七世得以再度征服巴比伦尼亚和攻占苏萨，他在苏萨铸造了一些硬币。塞琉古帝国的军队进一步逼近米底亚，逼使安息人求和，安条克七世要求帕提亚帝国放弃其领土的控制权或者进献大量钱财并释放德米特里二世，否则拒绝和谈。帕提亚帝国释放了德米特里二世，并将他护送到叙利亚，但没有答应塞琉古帝国的其他要求。安条克七世的军队耗尽了米底亚郊区的资源，激使当地人在前129年春季公然反抗安条克七世，安条克七世的军队试图镇压叛乱，而帕提亚帝国则乘机肃清了该地区的敌军，并杀死了安条克七世。帕提亚帝国将安条克七世尸首装进了一个银制的灵柩里，并遣送到叙利亚，安条克七世的儿子塞琉古成为了帕提亚帝国的亲王，而安条克七世的一名女儿则被纳入弗拉特斯二世的后宫里。

安息人收复了西面的失地，东面却有一支部族崛起。在前177年—176年/前162年，居于现今中国西北地区甘肃省的月氏人被当时独霸漠北草原并向河西走廊渗透的游牧民族匈奴逐出，月氏人只得向西迁移到伊犁河谷，后在前138—前129年之间再次受到乌孙人驱逐，只得南下巴克特里亚，取代了当地的塞克人（Saka），塞克人被迫往西迁移，入侵了帕提亚帝国东北边疆地区，使米特里达梯一世在征服了美索不达米亚后回师希尔卡尼亚。

一些塞克人被征召入伍，加入弗拉特斯二世的军队对抗安条克七世，但是部队却赶不上加入战争，弗拉特斯二世于是拒向这些塞克人发放军资，导致塞克人叛变，弗拉特斯二世试图以归顺帕提亚帝国的塞琉古人平定叛乱，但这些塞琉古人却倒戈投向塞克人。弗拉特斯二世率军亲征时阵亡，罗马史学家查士丁认为他的继承者阿尔达班一世（前128年～前124年在位）在东面与游牧民族的战争里也面对着相同的命运，他被吐火罗人所杀，比瓦尔认为查士丁将吐火罗人和塞克人混为一谈。后来米特里达梯二世（前124～前90年在位）将被塞克人侵占的土地收复。

塞琉古帝国弃守美索不达米亚，帕提亚帝国命令驻守在巴比伦尼亚的希墨罗斯进攻由许斯鲍希尼斯（Hyspaosines）统治的查拉塞尼王国，希墨罗斯战败，巴比伦尼亚在前127年反遭许斯鲍希尼斯入侵，塞琉西亚被攻陷。前122年，米特里达梯二世迫使许斯鲍希尼斯撤退出巴比伦尼亚，查拉塞尼王国成为帕提亚帝国的附庸国。前113年，米特里达梯二世进一步向西扩张，攻占杜拉～欧罗普斯，并卷入了与亚美尼亚王国的战争。米特里达梯二世的军队在前97年击败亚美尼亚王国，废黜了亚美尼亚王国国王阿尔塔瓦斯德斯一世（Artavasdes I），并将他的儿子提格兰作为人质带走，他在后来成为提格兰二世。

控制当今阿富汗、巴基斯坦及印度次大陆西北部的印度—帕提亚王国在前1世纪与帕提亚帝国建立了同盟关系。比瓦尔认为这两个国家在政治上互相视为平等。希腊哲学家阿波罗尼厄斯在42年拜访帕提亚帝国的瓦尔达内斯一世（40年～47年在位），瓦尔达内斯一世派出车队护送他到印度—帕提亚王国。阿波罗尼厄斯抵达印度—帕提亚王国首都塔克西拉，车队领袖将瓦尔达内斯一世可能以安息语所写的信函内容传达给印度的官员，阿波罗尼厄斯得以获上宾招待。

继中国汉武帝（前141年～前87年在位）在前138年～前129年派遣张骞出使中亚后，汉朝再在前121年遣使张骞拜访米特里达梯二世。汉朝使者与帕提亚帝国通过中亚的丝绸之路建立了正式的贸易关系，但两者没有订立军事同盟对抗匈奴帝国。帕提亚帝国向进行丝绸贸易的过境欧亚商旅抽税而致富，丝绸是罗马人入口商品当中最昂贵的产品。从中国入口的珍珠也是高价的商品，中国人则购买帕提亚帝国的香料、香水及水果。帕提亚帝国以奇特的动物当作礼物送给汉朝宫廷，帕科罗斯二世（Pacorus II）在87年将狮子和瞪羚送给汉章帝（75年～88年在位）。除了丝绸之外，罗马商人购买印度的铁、香料及皮毛，穿越帕提亚帝国的商旅将西亚及罗马的贵重玻璃器皿带到中国。

印度西北部的大月氏所建立的贵霜帝国保障了帕提亚帝国东部的安全，因此帕提亚帝国自公元前1世纪中开始致力于对抗西部的罗马，拱卫西部疆域的安全。米特里达梯二世征服了亚美尼亚的一年后，来自奇里乞亚的罗马资深执政官卢基乌斯·科尔内利乌斯·苏拉与帕提亚帝国使节欧洛巴佐（Orobazus）于幼发拉底河会晤，双方同意以幼发拉底河为罗马与安息的国界，但是作者罗丝·玛丽·谢尔登认为苏拉的权力只局限于将谈判条件传达给罗马当局。

在达成了协议后，帕提亚帝国仍发兵叙利亚，讨伐部落领袖劳迪丝及其塞琉古盟友安条克十世（前95年～前92年在位），安条克十世战死。末代塞琉古帝国皇帝之一的德米特里三世（Demetrius III）派遣军队围攻庇哩亚（今阿勒颇），帕提亚帝国派出援军驰援，结果德米特里三世被击败。

继米特里达梯二世之后，戈塔尔泽斯一世及奥罗德斯一世分别管治巴比伦尼亚及帕提亚，这种分离的君主体制削弱了帕提亚帝国，使亚美尼亚的提格兰二世吞并了美索不达米亚西部，这个地区在萨纳特鲁斯（Sanatruces）统治时期才得以收复。第三次米特拉达梯战争爆发后，提格兰二世的盟友本都王国国王米特里达梯六世请求帕提亚帝国支援以对抗罗马人，萨纳特鲁斯拒绝了他。罗马军官卢库卢斯（Lucullus）在前69年进攻亚美尼亚首都提格雷诺塞塔（Tigranocerta），米特里达梯六世及提格兰二世向帕提亚帝国弗拉特斯三世（Phraates III，前71年～前58年在位）求援，弗拉特斯三世同样不予理会。提格雷诺塞塔陷落后，弗拉特斯三世与卢库卢斯重申幼发拉底河是两国国界的事实。

弗拉特斯三世被儿子奥罗德斯二世和米特里达梯三世暗杀，奥罗德斯二世转而对付米特里达梯三世，米特里达梯三世由米底亚逃亡到罗马控制的叙利亚，罗马的叙利亚总督奥卢斯·加比尼乌斯率军抵达幼发拉底河支援米特里达梯三世，但他在不久后便掉头援助托勒密十二世（前53年～前34年在位）弥平埃及的动乱 Bivar（1983年），第48～49页 Brosius（2006年），第94～95页。米特里达梯三世失去了罗马的帮助但仍能冒险征服巴比伦尼亚，并在塞琉西亚铸造硬币。前54年，奥罗德斯二世部下的将军苏雷纳（Surena）收复塞琉西亚，将米特里达梯三世处死。

前三头同盟之一的克拉苏后来成为了叙利亚总督，他在前53年入侵帕提亚，为米特里达梯三世提供迟来的支援。正当他的军队抵达卡雷（今土耳其东南的哈兰）的时候，奥罗德斯二世却入侵亚美尼亚，阻止罗马的盟友阿尔塔瓦兹德二世响应。奥罗德斯二世说服阿尔塔瓦兹德二世达成联姻，奥罗德斯二世的儿子帕科罗斯一世迎娶了阿尔塔瓦兹德二世的姐妹。

苏雷纳率领骑兵迎击克拉苏，苏雷纳的军队以1,000名长矛骑兵、9,000名弓骑兵组成，他们在数量上不及四倍于他们的罗马军队，克拉苏率领的军队由七个罗马军团及包括高卢人和轻骑兵的预备军组成。苏雷纳军中的1,000头骆驼带备辎重，为安息弓骑兵提供大量箭矢，他们采用“安息回马箭”战术，骑兵佯装撤退，然后回身射击敌人。这个战术配合使用复合弓重创了克拉苏的骑兵，20,000名罗马战士阵亡，约10,000人被俘，另外10,000人向西逃走，克拉苏逃到亚美尼亚郊外。苏雷纳向克拉苏提出进行谈判，克拉苏接受了这个提议，当他来到苏雷纳的军营时，他部下一名初级军官怀疑有诈，并与安息人爆发冲突，克拉苏在冲突中被误杀。

卡莱战役的失败是罗马史上最严重的一次军事失利，相反帕提亚帝国的胜利刻画出他们是罗马难以应付的对手。苏雷纳在战后带同军队、战俘及战利品长途跋涉700公里抵达塞琉西亚举行庆典。不久后，奥罗德斯二世猜忌苏雷纳对自己王位的野心，于是将他处死。

受到战胜克拉苏的刺激，安息人试图征服罗马控制下的西亚地区，储君帕科罗斯一世及其军官奥萨凯在前51年突袭叙利亚及安条克，但他们最终被盖乌斯·卡西乌斯·朗基努斯击退，奥萨凯被伏兵所杀。这时，罗马执政官庞培与凯撒为了争夺权力而爆发战争，安息人支持庞培，甚至派遣军队参加前42年的腓立比战役。前40年，效忠凯撒和布鲁图的将军昆图斯·拉宾努斯（Quintus Labienus）与帕提亚帝国一起对抗后三头同盟，帕科罗斯一世在翌年与他一起征战叙利亚。由于安东尼前往亚平宁半岛召集军队对抗政敌屋大维，并在布林迪西进行谈判，故他未能领导军队抵抗安息人的入侵。帕科罗斯一世攻占叙利亚后，拉宾努斯分兵入侵安那托利亚，而帕科罗斯一世及其将军拜尔宰法厄尼斯（Barzapharnes）入侵累范特。他们征服了地中海沿岸的所有据点，南抵普托利迈伊斯（今以色列阿卡），孤立了泰尔。支持罗马的犹太大祭司依尔卡诺二世（Hyrcanus II）、法撤尔（Phasael）及大希律王在犹太山地被安息人及他们的盟友、安提柯二世击败，大希律王逃到马萨达，安提哥那二世成为了犹大山地的统治者。

安东尼旗下的将军普布利乌斯·文提第乌斯·巴苏斯（Publius Ventidius Bassus）发动的反击将安息人逐出了累范特，他在前39年的乞里乞亚门战役（于今土耳其梅尔辛省）生擒及处死了拉宾努斯。不久后，将军法尔那帕特领导的安息军队在阿马努斯山口战役被巴苏斯击败，使帕科罗斯一世撤回叙利亚。前38年，帕提亚帝国再度入侵叙利亚，帕科罗斯一世率军在安条克东南的金达鲁斯山战役（金达拉山口战役）对抗巴苏斯，帕科罗斯一世阵亡，安息军队撤回到幼发拉底河的另一面。帕科罗斯一世之死令帕提亚帝国失去了储君，奥罗德斯二世另立弗拉特斯四世（前37年～前2年在位）为他的继承人。

为了铲除异己，弗拉特斯四世登基后杀害及流放他的亲兄弟们，他的其中一名亲兄弟莫纳伊西斯投靠安东尼，并说服他入侵帕提亚。安东尼在前37年击败了帕提亚帝国的盟友安提哥那二世，安插大希律王作为当地的代理君王。翌年，安东尼大军掩至埃尔祖鲁姆，亚美尼亚的阿尔塔瓦兹德二世再次改变阵营，他派遣了军队支援安东尼，安东尼随后入侵帕提亚帝国盟友阿尔塔瓦兹德一世管治的阿特罗帕特尼（今阿塞拜疆），试图攻陷都城帕拉亚斯帕，帕拉亚斯帕的实际地理位置当代仍未能确认。不过，弗拉特斯四世伏击安东尼的后军，摧毁了意图用在进攻帕拉亚斯帕的巨型攻城锤，阿尔塔瓦兹德二世也脱离了安东尼的大军。安息人乘胜将安东尼追赶到亚美尼亚，大势已去的安东尼军队最终败退叙利亚。安东尼假意提出与阿尔塔瓦兹德二世联姻，阿尔塔瓦兹德二世落入了他的陷阱而被擒，随后被送到罗马处死。阿尔塔瓦兹德一世与弗拉特斯四世的关系转差，安东尼试图与阿尔塔瓦兹德一世结盟，但是安东尼在前33年撤离亚美尼亚，这个计划也因此而流产。安东尼离开了亚美尼亚，使帕提亚帝国盟友阿尔塔夏二世（Artaxias II）登上了亚美尼亚的王位。

安东尼在前31年的亚克兴角战役中战败，屋大维得以巩固他的政治力量，并在前27年被元老院取名为奥古斯都，成为第一位罗马皇帝。大约在同一时期，帕提亚帝国的梯里达底二世（Tiridates II）推翻了弗拉特斯四世，但是弗拉特斯四世在斯泰基游牧民族的协助下重新获得统治地位，提里德特斯二世挟持着弗拉特斯四世其中一名儿子逃到罗马人控制的地区。双方在前20年展开谈判，弗拉特斯四世为了争取对方释放他的儿子而将在卡雷战役中夺得的鹰标及还幸存的战俘全部归还给罗马，安息人认为他们付出了很少的代价换取来王子的归来，而奥古斯都则认为鹰标的重返是政治上的胜利。罗马方面为了纪念鹰标的归来而铸造硬币，并兴建新的广场来摆放鹰标，甚至在第一门的奥古斯都像上的护胸甲上刻画了鹰标回归的情景。

奥古斯都除了归还了王子之外，还向弗拉特斯四世赠送了一名亚平宁半岛女奴，那位女奴在后来成为了穆萨皇后。为了确保她的儿子弗拉塔西斯能够顺利继位，穆萨说服了弗拉特斯四世将其他王子送到奥古斯都那里当作人质，奥古斯都又以此来宣扬帕提亚帝国向罗马俯首，并将此列作奥古斯都神的功业，列为自己执政的重大成就之一。弗拉塔西斯在公元前2年继位为弗拉特斯五世，穆萨嫁给了自己的儿子，并与他一起分享统治权力。安息贵族反对由外族血统来继承安息王位，并且反对出卖叙利亚的利益给罗马人，于是在公元前4年废黜他们并将他们流放到罗马控制的地区。弗拉特斯五世的继承人奥罗德斯三世只在位了两年，继其位的沃诺奈斯一世是早前被送到罗马当作人质的王子之一，波斯贵族不满沃诺尼斯一世同情罗马人，于是转而支持阿尔达班二世（约公元10年～38年在位），阿尔达班二世将沃诺奈斯一世击败并流放到罗马控制的叙利亚。在其统治时期，公元1年的安息帝国人口达到830万人。

在阿尔达班二世统治时期，来自尼哈迪亚（今伊拉克费卢杰）的犹太兄弟安尼莱和阿辛纳伊发动叛乱反抗帕提亚帝国的巴比伦尼亚总督。两人击败了巴比伦尼亚总督，阿尔达班二世为免引发更多的叛乱，于是准许两人管治那个地区。安尼莱的妻子是安息人，她担忧阿辛纳伊会因丈夫安尼莱娶了一位非犹太人而对他不利，故把他毒杀。安尼莱后来卷入了与阿尔达班二世女婿的武装冲突，安尼莱被击败。除去了两名犹太人之后，巴比伦尼亚的居民开始骚扰当地的犹太人，迫使他们移居到塞琉西亚。35至36年，塞琉西亚发生了反对帕提亚帝国的动乱，犹太人再被当地的希腊人及阿拉米人驱赶，他们遂逃到泰西封、尼哈迪亚及尼西比斯。

虽然罗马已经与帕提亚帝国达成和议，但两国仍在暗中较劲。罗马皇帝提庇留（14年～37年在位）牵涉伊比利亚王国法拉斯马尼斯一世的阴谋，他意图暗杀帕提亚帝国的盟友、亚美尼亚国王阿萨息斯，使他的兄弟米特里达梯可以登上亚美尼亚的王位，阿尔达班二世未能恢复对亚美尼亚的控制权，激起了一场宫廷政变迫使他逃到锡西厄（Scythia）。罗马人释放了一位安息王子梯里达底三世，让他以罗马盟友的身分登上帕提亚帝国王位。在梯里达底三世逝世之前，阿尔达班二世利用希尔卡尼亚的军队迫使梯里达底三世让出王位。阿尔达班二世在38年逝世，合法继承人瓦尔达内斯一世与他的兄弟戈塔尔泽斯二世爆发了漫长的内战。瓦尔达内斯一世在一次狩猎当中被暗杀，安息贵族要求罗马释放质子米赫尔戴特斯以对抗戈塔尔泽斯二世。埃泽萨总督和阿迪亚波纳的统治者埃沙德斯·巴尔·蒙罗巴斯（Izates bar Monobaz）背叛了米赫尔戴特斯，并把他送到戈塔尔泽斯二世面前发落，戈塔尔泽斯二世免他一死，但割下他的双耳，使他不能继承王位。

中国西域都护班超派遣密使甘英出使罗马帝国，甘英路径赫卡通皮洛斯的时候拜见了帕科罗斯二世（Pacorus II），接着西行至波斯湾，当地的安息官员告诉他惟一到达罗马帝国的方法只有海路，而阿拉伯半岛附近的海路艰苦难行，许多人出海之后都不见回返，甘英于是打消了前往罗马帝国的念头，他返回汉廷向汉和帝转述了安息当地人对罗马的叙述。学者威廉·沃森猜测安息人不希望汉朝可以与罗马帝国建立直接的外交关系，特别是班超在塔里木盆地的汉匈战争里击败了匈奴之后。不过，中国方面记载了在延熹九年（岁次丙午，166年），有罗马使节（或许只是罗马商人）抵达汉朝首都洛阳，当时的罗马是由马尔库斯·奥列里乌斯（161年～180年在位）执政，而汉朝的君王是汉桓帝（146年～168年在位）。

伊比利亚王国的法拉斯马尼斯一世令他的儿子雷达米斯图斯（Rhadamistus）入侵亚美尼亚并罢黜了罗马的代理君王米特里达梯之后，帕提亚帝国的沃洛吉斯一世（Vologeses I，51年～77年在位）计划扶植梯里达底一世登上亚美尼亚王位。雷达米斯图斯最终被夺去权力，帕提亚帝国透过梯里达底一世来掌握亚美尼亚的控制权，最终建立了亚美尼亚阿萨息斯王朝，在帕提亚帝国灭亡后，阿萨息斯的血统仍可在亚美尼亚的帝王之中传承下去。

55年，帕提亚帝国的瓦尔达内斯二世发动叛乱反抗他的父亲沃洛吉斯一世，沃洛吉斯一世从亚美尼亚撤回军队，罗马试图迅速填补留下来的政权真空。在58年至63年罗马～安息战争里，罗马将军格内斯·多米特斯·科布洛在抗衡安息人上取得了一些胜利，又安插提格兰六世（Tigranes VI）作为代理君王。不过，替代科布洛作战的卢修斯·凯森尼乌斯·派图斯（Lucius Caesennius Paetus）被帕提亚帝国彻底击败（朗代亚之围），他败逃到亚美尼亚。在达成了和议后，梯里达底一世在63年到访那不勒斯和罗马，当时的罗马帝国皇帝尼禄（54年～68年在位）将皇冕戴在他的头上，为他加冕为亚美尼亚王国国王。

此后，帕提亚帝国与罗马帝国之间保持着一段较长的和平关系，只有罗马史学家记载过奄蔡在72年侵犯帕提亚帝国东部。鉴于奥古斯都和尼禄在对抗帕提亚帝国时采取了较谨慎的军事政策，后来的罗马皇帝却一反常态大举入侵帕提亚帝国，沿底格里斯河和幼发拉底河试图征服帕提亚帝国的要地新月沃土东部，侵略行为的加剧可以说是罗马军事改革的结果。为了应付帕提亚帝国精锐的投射部队和骑兵，罗马人首先借助了盟友纳巴泰人的帮助，后来又建立了成建制的辅助部队以辅助罗马的重装步兵团，他们在东部部署了大量弓骑兵及重装骑兵。由于罗马人没有制定出可供识别的大战略，这些侵略没能帮助他们占领大量土地，开拓新疆土。这些战争的主要动机只是要争取皇帝和将军们的个人荣誉，君王也试图透过战争来稳固他们的权力，并维护罗马的尊严，因为安息人一直干预著罗马的附庸国。 在100年的阿萨息斯王朝人口达到了840万人。

帕提亚帝国的奥斯罗埃斯一世（Osroes I，109年～128年在位）在没有跟罗马帝国磋商的情况下擅自罢黜了亚美尼亚国王梯里达底一世，以帕科罗斯二世的儿子阿西达里斯取代了他的位置，使帕提亚帝国与罗马帝国再度开战。罗马皇帝图拉真（98年～117年在位）在114年杀害了帕提亚帝国属意的亚美尼亚国王继承人帕塔马西里斯，并将亚美尼亚变成罗马的一个行省。罗马将军卢修斯·库页图斯（Lusius Quietus）攻占了尼西比斯，保障了美索不达米亚平原北部主要路线的通行。翌年，奥斯罗埃斯一世在东部与沃洛吉斯三世（Vologases III）爆发内战，使图拉真在入侵美索不达米亚的时候只有阿迪亚波纳的梅赫拉帕斯（Meharaspes）进行了抵抗。图拉真在115年至116年的冬季驻军于安条克，静待春季再度开战，他沿幼发拉底河一路攻陷杜拉～欧罗普斯、泰西封、塞琉西亚，甚至还征服了查拉塞尼王国，他在查拉塞尼还看到有船只离开波斯湾开赴印度的景况。

公元116年下半年，图拉真攻陷苏萨，帕提亚帝国的西那特鲁息斯二世（Sanatruces II）在东部召集军队备战，他的远亲帕尔塔马斯帕提斯（Parthamaspates）却杀害了他，图拉真为帕尔塔马斯帕提斯加冕为安息国王。同一时间，这是罗马史上向东扩张至最远的时刻。

当图拉真转向北面开拓的时候，巴比伦尼亚各个村落却群起反抗罗马驻军，图拉真被迫在117年撤退，他又亲自指挥了围攻哈特拉的行动。图拉真把这次撤退视为暂时性的，他计划在118年再度入侵帕提亚帝国，“使帕提亚帝国臣服的冀望变为事实”，但图拉真在117年8月的突然逝世使他的计划再也无法实现。

在图拉真征讨帕提亚帝国期间，他被元老院授予“帕提亚征服者”的称号，一些显示征服波斯的硬币也被铸造出来。四世纪史学家欧特罗庇厄斯（Eutropius）和费斯图斯（Festus）称图拉真试图在美索不达米亚南部建立一个行省。

由于罗马帝国的军事资源变得短缺，继承图拉真的罗马皇帝哈德良（117～138年在位）不再入侵美索不达米亚，他重申帕提亚帝国与罗马帝国以幼发拉底河为边界的传统疆界划分。受到安息人反抗的帕尔塔马斯帕提斯被迫逃亡，罗马人策封他为奥斯若恩国王。奥斯罗埃斯一世在与沃洛吉斯三世斗争期间逝世，136年，阿兰人入侵帕提亚帝国，在戈狄尼山谷战役击败帕提亚军队，沃洛加西斯三世被迫纳贡求和。及后由沃洛吉斯四世（Vologases IV）继位，他的统治时期相对较和平和稳定。不过，他后来入侵亚美尼亚和叙利亚，重夺埃泽萨，使161年至166年罗马～安息战争爆发。罗马皇帝马尔库斯·奥列里乌斯令他的共同统治者维鲁斯守卫叙利亚，另一方面使将军马库斯·斯塔提乌斯·普里斯库斯（Marcus Statius Priscus）在163年入侵亚美尼亚，另一位罗马将军阿维狄乌斯·卡修斯（Avidius Cassius）则在164年入侵美索不达米亚。

罗马人攻陷了塞琉西亚和泰西封，并把这两座城市焚毁，一些罗马士兵在这个时候染上致命的疾病（可能是天花），罗马军队只好撤退，及后这种瘟疫在罗马帝国大为流行，造成了一个时期的全国性恐慌。他们在撤退后仍控制着杜拉～欧罗普斯。

公元190年，帕提亚君主沃洛加西斯五世派出2万骑兵前往东方，镇压米底僭主奥斯罗埃斯二世和波斯人的联军。平叛军很快在米底击败奥斯罗埃斯二世，迫使其与2万波斯军队（装备训练较差）一同转进到呼罗珊地区。平叛军在呼罗珊大战中遭到波斯人在丘陵中伏击，马匹损失惨重，但依靠居高临下步战冲锋方式翻盘击败波斯人，随后波斯人在内的各地的叛乱者均向中央表示臣服，叛乱得以平定。

197年，罗马皇帝塞普蒂米乌斯·塞维鲁（193年—211年在位）入侵沃洛吉斯五世（190年—208年在位）统治的美索不达米亚，罗马人再次沿幼发拉底河攻占塞琉西亚和泰西封，塞维鲁在得到“最伟大的帕提亚征服者”的称号后便在198年末回师，他就像图拉真一样未能攻陷哈特拉。

沃洛吉斯六世（208年—222年在位）登上王位不久后的212年，他的弟弟阿尔达班四世发动叛乱，并占据了帝国大部分的领土。同时，罗马皇帝卡拉卡拉（211～217年在位）罢黜了奥斯若恩和亚美尼亚国王，在这两个地区建立行省，他又以迎娶阿尔达班四世的女儿为借口，起兵攻打美索不达米亚，征服了底格里斯河以东的艾比尔。

卡拉卡拉在领军开赴卡雷途中遭部下剌杀，随后帕提亚与罗马之间爆发了尼西比斯之战。安息人与新任的罗马皇帝马克里努斯达成共识，罗马人向帕提亚帝国支付超过200,000,000迪纳厄斯，并额外赠送一些礼品。

不过，内部斗争及长期与罗马的战事严重削弱了帕提亚帝国，帕提亚帝国很快便被萨珊王朝取代。波西斯（今伊朗法尔斯省）的统治者阿尔达希尔一世不接受帕提亚帝国的统治，并征服周边地区。他在224年4月28日于伊斯法罕附近遭遇阿尔达班四世，阿尔达希尔一世击败了阿尔达班四世，并建立了萨珊王朝（奥尔米兹达甘平原战役）。不过，有证据显示在228年，沃洛吉斯六世仍在塞琉西亚铸造硬币。

萨珊人取代了安息人作为罗马的敌人，他们在霍斯劳二世（590年～628年在位）统治时期短暂征服了东罗马帝国的黎凡特、安纳托利亚及埃及，尝试恢复阿契美尼德王朝全盛时期的疆域，但在阿拉伯人大举进犯之前，这些地区被东罗马皇帝希拉克略重新收复。

帕提亚帝国政府由万王之王（安息君王）领导，万王之王维持多配偶制，长子通常会成为继承人。帕提亚帝国的君王会迎娶他们的侄女，甚至是同父异母或同母异父姐妹，这一点与埃及的托勒密王国相似。穆萨王后下嫁自己的儿子是一个比较极端的例子。布罗修斯节录了一封阿尔达班二世在公元21年写于希腊的信件，收件人是苏萨的管治者，信件中提及到护卫、司库等具体的官职，也证明“君王可以以个人的名义干预地区的裁决及高官的任命，并可以检视个案。如果他认为这是恰当，他可以更改地方作出的裁决”。

萨珊王朝第一位君王阿尔达希尔一世统治时采用的贵族世袭职衔在很大程度上反映帕提亚帝国时期已采用这些职衔。安息贵族区分为三等，最高级的贵族是各地的君王，地位仅次于安息君王。第二等贵族是万王之王的姻亲，而最低等的贵族是地区部落的首领。

到公元1世纪，安息贵族对于王位继承和废黜的事务上发挥更大的权力和影响力，当中一些贵族作为君王的顾问和祭司。在萨珊王朝初期的各个安息贵族部落当中，只有两个家族被明确地记载在安息的文献里，他们是苏伦家族和克伦家族。史学家普卢塔克称每当新王加冕之时，苏伦家族的成员被赋予特权为新王加冕。

与较早期的阿契美尼德王朝比较，帕提亚帝国政府以权力分散见称。当地的历史文献指出中央政府监管地区的形式与塞琉古帝国相似，两者都对地区官员实施三重划分，帕提亚帝国将之划分为马兹班、萨特拉庇及迪兹帕特，相当于塞琉古帝国的总督、郡级单位。

老普林尼在《自然史》第六章中记载帕提亚帝国有18个附属王国，其中11个为高地王国、7个为低地王国。包含多个次级的半自治王国，包括高加索伊比利亚王国、亚美尼亚、阿特罗帕特尼王国、科尔多内（Corduene）、阿迪亚波纳、埃泽萨、哈特拉、查拉塞尼王国、埃利迈斯王国及波西斯。这些地区的君王各自管理他们的领土，他们铸造的硬币与皇室铸造的硬币不同。根据布罗修斯所述，帕提亚帝国的城邦与阿契美尼德王朝相似，地处偏远的总督享有自治地位，但他们“承认安息帝王的主权，并向中央缴纳贡金及提供军事援助”。不过，帕提亚帝国时期的总督所管辖的地区较少，其声望和影响力都不如阿契美尼德王朝的总督，而在塞琉古帝国时期的半自治地区或王朝违抗中央政府已成司空见惯，这种情形在帕提亚帝国晚期也时有发生。

帕提亚帝国没有设置常备军，但帝国在面对地区性的危机时可以快速召集兵力。君王个人拥有一支由贵族、农民、奴隶及雇佣兵组成的常备卫队，但其规模不大，驻军也是常驻在边境的要塞里。一些安息铭文显示这些驻军的指挥官被授予军衔。军队也被用作表示外交姿态，例如《史记》记载中国使节在公元前二世纪末到访帕提亚帝国，20,000名安息骑兵被派往东面边境为使节开路，历史学家认为骑兵的数量可能被夸大了。

帕提亚帝国军队种类繁多，但主力是铁甲骑兵，铁甲骑兵的人马都身披锁子甲，配备长矛的铁甲骑兵用以冲击敌人的阵线，另外还配备弓箭。铁甲骑兵的装备价值不菲，他们来自贵族阶级，以换取他们在地方上的自治权。轻装骑兵是从平民当中招募，充当弓骑兵，他们穿着普通的外衣和裤子作战，弓骑兵使用复合弓，可以在面对和背对敌人的情况下射击，这就是著名的“安息回马箭”。重装和轻装骑兵的配合作战在卡雷战役里起著决定性的作用，安息人在以少胜多的情况下击败了克拉苏的军队。在骑兵冲锋过后，由征兵和雇佣兵组成的轻装步兵负责支解敌军。

帕提亚帝国的总人口和军队数量都无从得知，但是从一些以往是帕提亚帝国城区发现的考古证据发现这些聚居地可以承担大量人口，因此估计帕提亚帝国的人力资源丰富，巴比伦尼亚等大量人口聚居的地区对罗马人很有吸引力。

后世学者认为帕提亚陆军分为重骑兵、轻骑兵与徒步弓兵，其中骑兵占了绝大部分。重骑兵全部都由贵族子弟担任，人数最少。而这些贵族的部下及部下的族人充当轻骑兵，是帕提亚陆军最典型军种，人数最多。贵族领地内的自由民征发部分为徒步弓箭兵，数量不明。

重骑兵人数很少，全部由贵族组成，贵族骑士与战马均批上铜制或铁制的铠甲，比较花得起钱的贵族，人马所使用的装备就比较齐全，有钱的骑士可能除了一般胸甲与头盔外，还可再加上额外的铁手套、铁护腿或头饰，所骑乘的战马可能会增配铁面帘与护颈。至于位阶比较低或比较缺钱的贵族则人马受铠甲保护的部位会比较少。

所有重骑兵的主要武装是一支大约四公尺长的骑枪（Kontos），使用时须双手握持，这时骑士以双膝控制战马的行进方向。副武装则有长剑、战斧或弓矢。战斗时，帕提亚重骑兵以密集队形冲向敌军侧翼或后背，执行震撼冲锋。数量众多的帕提亚轻骑兵构成帕提亚陆军的主要部分，他们极少穿戴盔甲以提高战马的速度。轻骑兵使用复合弓为主要武器，帕提亚复合弓弓身由木材、兽骨与皮革胶合而成，依照普鲁塔克与迪奥的描述，帕提亚复合弓的威力可能比地中海世界使用的复合弓还大。帕提亚轻骑兵采行中亚游牧民族最擅长的打带跑骑射战术，普鲁塔克也说，帕提亚轻骑兵会诈败佯退，趁着敌人追来之际，在马背上扭腰转身张弓回射追兵，这就是在卡雷会战出名的帕提亚回马射（Parthian Shot），亦可译为帕提亚战术。

银制的希腊德拉克马、四德拉克马是流通于整个帕提亚帝国的货币，帕提亚帝国在赫卡通皮洛斯、塞琉西亚及埃克巴坦那都设有皇室造币厂，尼萨也可能设有一所造币厂。从立国开始到衰亡，帕提亚帝国生产的德拉克马的重量大多在3.5克至4.2克之间。帕提亚帝国出产的第一种四德拉克马是在米特拉达梯一世征服美索不达米亚后铸造的，而且全部都在塞琉西亚铸造，重约16克。

安息领土基本上都在以前的波斯帝国范围之内，虽然版图比波斯小，但在民族语言及文化上来说，安息可算是波斯帝国的后继者。帕提亚帝国内部存在着经济发展不平衡的问题，两河流域的农业、手工业及商业贸易发达，而伊朗山区及里海沿岸进行的主要是狩猎及游牧，差别悬殊。

中国历史也对帕提亚帝国历史有所记录，并且相比于希腊和罗马，中国史书描述帕提亚帝国时保持更中立的观点。中国人所称呼的“安息”大抵是帕提亚帝国城市梅尔夫的希腊语转译，也可能是帝国创建者阿尔沙克的音译。有记载帕提亚帝国历史的著作包括司马迁的《史记》、班超、班固和班昭的《汉书》及范晔的《后汉书》。

这些著作提供了游牧民族迁徙、萨克人入侵帕提亚帝国及具有价值的政治和地理知识，例如《汉书》第123章叙述米特里达梯二世向汉朝派遣使节和送赠异国事物的情况，赠品包括帕提亚生长的农作物、葡萄酒。《汉书》又描述安息人“在皮革条子上平行书写”以作记录，那些皮革条子就是羊皮纸。帕提亚是横贯亚洲大陆的丝绸之路的必经之地，经济上因过境贸易而得到好处。为此帕提亚与大汉朝一直保持友好关系。公元前115年，汉朝遣使节至帕提亚，米特拉达梯二世令二万官兵迎接。公元87年，帕提亚王遣使来大汉朝献狮子、苻拔。148年，王子安清（字世高）来中国传布佛教，译经多种。

由于安息进行版图扩展时，在里海东南及木鹿地区建立了一些城市，在公元前2世纪中国张骞通西域丝绸之路打通后，这条路上的城市就有着商业性的价值，减轻了安息城市间发展不平衡的问题，亦增加了一条国内东西运输的纽带。

公元1世纪初，帕提亚进入所谓“反希腊化”时期。在此以前，帕提亚的统治阶级追求古典希腊方式的享受，使用古希腊语，欣赏古希腊戏剧，崇尚古希腊风习；但被征服的地区绝大部分并未被古希腊文化所渗透，一直保持古来的伊朗文化传统。当帕提亚王权衰落，各省总督和部落首领纷纷独立时（公元1世纪中叶以后有18个小王国），民族意识的觉醒成为主流。同时，帕提亚人接受了琐罗亚斯德教（祆教、拜火教）。

在埃利迈斯沙米发现的著名安息贵族铜像可以作为例子说明安息人的骑马装束。那个高1.9米的石像身穿V形上衣、以腰带束紧的V形束腰外衣、以吊袜带固定的宽松折叠裤子，在整理过的短发上戴上王冕或头箍。在公元前一世纪中，安息硬币上的雕刻常见这种装束。伊拉克西北哈拉特挖掘出来的雕刻品是受到安息衣着服饰激发的例子，竖立的雕像展示出典型的安息衬衫、裤子及饰物。哈拉特的贵族人物也接纳了安息宫廷贵族的短发、头巾及束腰外衣的装束。硬币上的图像显示安息君王也会穿着裤套装，帕提亚帝国的裤套装与安息正面肖像的艺术一同传授到巴尔米拉和叙利亚。帕提亚帝国的雕刻品描述富有的女子在穿着的裙子上盖上长袖长袍，戴上项链、耳饰及以珠宝修饰的头巾，折叠裙子由单肩上的饰针固定，她们的面纱垂挂在头巾后面。

从帕提亚帝国的硬币上可见，安息君王穿戴的头巾会随着时间而转变。最早的帕提亚帝国硬币显示统治者头戴拉下了帽边的软帽子，称为风帽连防寒头巾，这可能是从阿契美尼德王朝总督所戴的头巾及贝希斯敦和波斯波利斯的浮雕上展示的尖帽演变而成的。米特里达梯一世最早的硬币显示他头戴软帽子，但是后来的硬币却见他戴上了古希腊的王冕。米特里达梯二世是第一位在硬币上展示头戴饰有珠宝和珍珠的安息三重冕的君王，他所穿戴的头巾受到帕提亚帝国晚期和萨珊王朝君王的欢迎。

帕提亚王朝时期的陶器，以生产釉陶为主，特别是绿釉陶器的制作颇为盛行。考古学家在都拉.尤罗霍斯遗址发现了当时陶工艺的作坊和大量釉陶制品。其中以双耳壶、大口壶、三耳壶、双耳水罐、小水罐等形制居多。这些壶看上去口缘部分翻卷，把手是徒手捏造，而且垂直按接在壶的腹部，并装饰有钉痕一样的泥点，整个造型具有金属器皿的特征。

在帕提亚帝国统治时期，宫廷的吟游诗人伴随着音乐朗诵诗词式的口承文学，但是这些诗词并没有流传到萨珊王朝。事实上，在经历了多个世纪以来，现今没有任何安息语的文学原作存在。虽然时代相去甚远，但是凯扬王朝的爱情故事《维斯与朗明》（Vis and Rāmin）和史诗相信是帕提亚帝国时代口承文学文集的一部分。虽然安息文学没有在书面上体现出来，但有证据显示安息人认可和重视成文的古希腊文学。

帕提亚帝国由不同成分的政治和文化所组成，其宗教信仰和体制繁多，当中以古希腊和伊朗教派最为盛行。除了少数的犹太人和基督徒之外，大多数波斯人是信奉多神教。古希腊和伊朗的神祇时常混杂在一起，例如宙斯相当于阿胡拉·马兹达、哈底斯相当于安格拉·曼纽、阿芙罗黛蒂和希拉相当于阿娜希塔、阿波罗相当于密特拉神、赫耳墨斯相当于沙马什。除了这些主要的神灵，每个民族和城市都有各自的神祇。安息君王与塞琉古帝国的统治者一样自视为神，这种君主崇拜最为普遍。

安息人对祆教的崇拜程度仍是现代学术界争论的问题。血祭伊朗神祇对于帕提亚帝国的祆教信奉者大概是不可接受的，但是有证据表示沃洛吉斯一世鼓励祆教的麻葛进入宫廷，并资助祆教文献的著作，促成了日后的《波斯古经》。祆教在后来更成为了萨珊王朝的国教。

摩尼教的创始人摩尼在公元229年之前都没有透露他的宗教神示，但是比瓦尔认为他的新宗教信仰包含“曼达教信仰的元素、伊朗的宇宙演化论甚至是基督教的回响……这反映出帕提亚帝国晚期诸宗教信条的融合，萨珊人的正统祆教很快便把它们扫地出门”。

现时缺乏考古证据证明佛教由贵霜帝国传入伊朗，但是一些中国的来源表示一名叫安世高的安息贵族及僧人远赴中国汉朝的洛阳，将多部佛经翻译成中文。

在希腊化时代，塞琉古人的古希腊文化已广受近东民众接纳，而帕提亚帝国时期却见证了宗教、艺术甚至服饰上的伊朗文化复兴。安息君王们意识到他们的祖先与希腊人和波斯人相关，他们坚称自己是“亲希腊”（Philhellenism）。到阿尔达班二世统治时期为止，帕提亚帝国的硬币上都印有“亲希腊”一词，而不再使用这个词汇也意味着伊朗文化已在波斯复兴。沃洛吉斯一世是第一位在铸币上添加安息字母和语言的君王，这些字母和语言还伴随着如今已难以辨认的古希腊文字一起出现。不过，伊朗文化复兴并没有影响硬币上的古希腊字母，这些字母一直延续使用到帝国衰亡。

古希腊的文化影响力并没有因此而消失在帕提亚帝国，有证据显示安息人喜爱古希腊戏剧。当克拉苏的首级被送到奥罗德斯一世面前的时候，他与亚美尼亚国王阿尔塔瓦斯德斯二世正在欣赏欧里庇得斯的剧作《酒神的女祭司们》（The Bacchae），演出人员决定使用克拉苏严重损伤的头颅替代彭透斯（Pentheus）的道具头。

阿尔沙克一世的硬币上可见他身穿与阿契美尼德王朝总督相似的服饰。据沙赫巴齐所述，阿尔沙克一世的硬币“刻意背离塞琉古帝国的硬币，以强调他的民族主义及皇室志向，他自称为卡尔内，这是阿契美尼德王朝最高将军的称号，如小居鲁士”。安息人跟随阿契美尼德王朝的传统，把历任安息君王的石雕都刻在贝希斯敦山（Mount Behistun），大流士一世（公元前522－公元前486年在位）也在该处刻上铭文。另外，安息人以阿尔塔薛西斯二世（公元前404－公元前358年在位）家族后裔自居，以提升他们统治曾经是阿契美尼德王朝领土的合法性，成为古伊朗“光荣帝王们的合法继承人”。阿尔达班三世的一名儿子取名为大流士，以取得居鲁士二世的继承权。根据卢科宁所述，安息君王会为自己取上传统的祅教名字，有些名字是来自《波斯古经》里的英雄人物。安息人采用巴比伦尼亚历法，并借用阿契美尼德王朝伊朗历的名称，以取代塞琉古人所用的古马其顿历法。

帕提亚帝国虽然国土广大，但是中央集权的程度却远不如波斯阿契美尼德王朝，与其说是个大帝国，不如说这是一个由八个独立小王国、许多自治城邦、贵族领地、行省所组合而成的政治集合体，这些小王国或领地不但拥有政经自主权，还拥有各自的军队，这些军队效忠的对象经常是领主而不是帕提亚国王。这种地方分权的特性表现于其他方面，就是帕提亚帝国并没有一个正式的首都，帝国境内许多大城就是所属地区的政经中心，帕提亚王国早期的首都赫卡东比鲁（Hecatompylus，可能是中国文献记载的番兜城，位于当代伊朗北部，艾布洛士山脉南方）。米底亚地区的埃克巴塔那（Ecbatana，当代伊朗的哈马丹市[Hamadan]）、拉吉（Rhagae，当代伊朗首都德黑兰）。埃兰地区的苏萨（Susa，圣经翻作“书珊”，位于当代伊朗与伊拉克南方边界附近）。两河流域的塞琉西亚（经济大城）与泰西封（军事都市）。

因此，由帕提亚国王兼任的帕提亚帝国元首虽然称号也是“万王之王”（King of Kings），但其本质比较像是邦联的元首，他不能无视于其他贵族、国王或领主的意见而一意孤行。帕提亚帝国有其特有的皇族议会，新任帝国元首要经由皇族议会成员开会一致同意后，再由帝国内部势力最庞大的苏瑞恩～巴勒弗（Suren～Pahlav）家族族长为新元首加冕。所以，如果帕提亚国王的能力与威望不足以服众，那么就可能有贵族起来造反，这让帕提亚帝国内政不是很稳定。

帕提亚帝国的统一状况不如波斯，它则不设行省，有些小国只要称臣纳贡就可以继续作为属国存在，当中某些贵族势力强大，对国王实质上也保有某些独立性，例如在公元前53年击退罗马侵略杀死克拉苏的苏雷纳，就是安息几大贵族之一，据普鲁塔克记载，他出门办事，也携骆驼千头，妻妾二百车，重骑一千，轻骑无数，奴隶一万，权力几乎等于一个诸侯。

帕提亚帝国虽然政治结构较松散，然抵御外敌时，比波斯坚强有力，这是因为波斯国大，民族矛盾亦比安息多，在安息中，只有两河流域的民族与安息比较疏远，可是两河流域人民对罗马的反抗比对安息更甚，所以在罗马入侵下，帕提亚帝国内部民族可团结外御，正因如此，罗马不能在双方斗争中大占优势。

《史记·大宛列传》和《汉书·西域传》记载了当时人们对西域部分国家所做的评价，《史记·大宛列传》记载：大宛及大夏、安息之属皆大国，多奇物，土著，颇与中国同业，而兵弱，贵汉财物；其北有大月氏、康居之属，兵彊，可以赂遗设利朝也。

《史记·大宛列传》在介绍当时的安息国时说：安息在大月氏西可数千里。其俗土著，耕田，田稻麦，蒲陶酒。城邑如大宛。其属小大数百城，地方数千里，最为大国。临妫水，有市，民商贾用车及船，行旁国或数千里。以银为钱，钱如其王面，王死辄更钱，效王面焉。画革旁行以为书记。其西则条枝，北有奄蔡、黎轩。

《汉书·西域传》的记载与此基本相同。关于汉朝与安息国的交流，《史记》与《汉书》也都有相似的记载：武帝始遣使至安息，王令将将二万骑迎于东界。东界去王都数千里，行比至，过数十城，人民相属。因发使随汉使者来观汉地，以大鸟卵及犁靬眩人（表演杂技、变戏法的人）献于汉，天子大说。