当地地痞齐大头与闻世堂联合起来试图挤垮九芝堂，并将宋莲生挖至闻世堂坐堂。绣庄内，岳宣始终游弋于两个女人之间，无双早已识破，却还是被宋莲生误会。一来为了不牵连九芝堂，二来对无双善待岳宣之事极其失望，宋莲生决定离开长沙城。途中忽然发现当地瘟疫即将蔓延至长沙。便即刻赶回，通知九芝堂大量进购药材，以备不时之需。可整个长沙城除了万先生外竟无人相信瘟疫一说。随后宋莲生又得知绣庄已被齐大头占为己有，便以瘟疫即将到来作赌，试图赎回绣庄。齐大头欣然答应。

数日后，瘟疫果然在长沙传开，全城人心惶惶。九芝堂成为最抢手的药铺。为保证已患病者有药可用，宋莲生严格控制药材销售，万先生坚决支持宋莲生，还派人将药汤免费赠送于街头市民以防御瘟疫。

疫情得以控制，知府收到旨意，得知圣上将赐堂号给此次疫情立下汗功的药房。此时九芝堂已名噪一时，获得圣上所赐堂号可谓众望所归。闻世堂的吴太医甚是着急，倒是其侄女如月想着通过齐大头卖符治病在社会引起负面影响，并与宋莲生劝人刺绣联系起来，从而达到令九芝堂名声受损的效果。果然在讨论圣上所赐堂号一事上，闻世堂占得了先机。不料，齐大头将矛头直接指向闻世堂。封号一事只好搁浅。

正逢九芝堂药材已短缺，无双又患上重病。宋莲生只得求助于闻世堂。如月借机要挟宋莲生在药房争夺封号一事上倒戈，并进而要其重金偿还药钱，无力偿还，宋莲生只好被驱逐出了长沙城。被放逐后，宋莲生只身踏上了返回南京的路。无双也无心留在长沙城，带上二桃子也朝老家南京前行。因一场误会又与宋莲生相遇了。途中，遇上一自称为大福子的人，不停的招惹事端。宋莲生很反感他，无双却觉得此人甚是可爱，便邀其一同前行。后来才知道此人乃当今圣上，并接到圣上旨意，特批于长沙城开设九芝堂药房。

回到南京，无双方才得知父母已被人杀害，仇人就是岳宣。宋莲生便立刻陪无双返回长沙城，为家人报仇。回来以后才知岳宣又隐居在了绣庄的柴房里。便设计将岳宣毒昏，再将其处死。可无双手软，让岳宣跑去找三燕。可三燕老公田友三报了官。将岳宣抓获。岳宣误认为是洪三燕出卖了自己，情绪失控下将其杀害。事后田友三与无双均认为洪三燕之死与自己有关，悔恨不已。二人你来我往相互安慰，让宋莲生看不惯，与无双闹翻了。无双觉得自己没有及时杀掉岳宣导致连累洪三燕，有负于田友三，并决定嫁给他，以此谢罪。此举更是让宋莲生无法接受。二人彻底不再来往。为了撮合二人，二桃子曾装病将宋莲生骗至绣庄与无双见面，但也无济于事。长沙城似乎也成了宋莲生的伤心地，他终于决定离开。不久，无双也将绣庄卖给了九芝堂，也离开了长沙城。数日后，在一客栈内遇上了宋莲生，二人相拥而泣。最后还是又回到长沙城情定终身。婚礼上，绣女们再次唱起了当时专门为宋莲生编写的歌谣。

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开拍的时候，打着“铁三角”第八次合作的旗号；开播的时候，也是两个“皇上专业户”亲自上阵，扯着嗓子叫好。可是真正播放了，《宋莲生坐堂》却越看越不像铁三角的戏。王刚就两集的戏份，张铁林都要20集了还没见人影。满荧屏晃的都是一群绣花女围着一把年纪的张国立。再好的菜一旦加入商业的味就变味了，剧中九芝堂的名号怎么听怎么耳熟，而戏中的九芝堂老板更是救人于危难的英雄侠客作派，这怎么看都有点做广告的味道。而且张庭与张国立之间有必要弄得那么坎坷吗，两人一有矛盾，就是出走。苗圃在戏里拖着总是感冒未愈的嗓音，变身“结婚狂”，见一个爱一个，从宋莲生、岳宣到田友三。被两个男人拒绝了就要死要活的，还表明是从大户人家出来的人呢，个性有点假。（腾讯评）