崇祯五年（1632年）二月，孔有德部率军围攻莱州，徐从治与谢琏拼死抵抗，同时向朝廷求援。但自北京南下的总兵刘同柱，虽抵山东境内，却迟迟不敢到莱州解围，大学士周延儒与兵部主事张国臣等又提议招抚，张国臣等也自愿到阵前招抚孔有德等人。明主力部队的迟疑不前和主抚派的活动，更加助长了孔有德等人的气焰，他广招原部下，驻守皮岛的明将陈友德等3000人，也加入到叛乱的行列。叛军更是全力攻打莱州城。对于明朝一些官员的招抚行为，坚守莱州的徐从治、谢琏等人坚决反对。

在徐从治、谢琏和莱州知府朱万年等的带领下，守卫莱州的军民“备刍粮，设守具，据敌数月”。在叛军的重重包围之中，尽管城中已到弹尽粮绝的地步，仍拒不开城投降。而明总兵邓圮、王洪已率川兵万人自昌邑来援，距莱州仅40里，却接到命令驻足不前，指望招抚成功。孔有德见状，拼命攻城，巡抚徐从治亲上城楼，被叛军炮火击中，重伤而死。他的死更激发了莱州军民守城的决心，“莱人感其义，卒坚守不下”。

崇祯五年（1632年）七月，莱州被围已有4个月之久，但明政府的一些官员却并不急于解莱州之围，而是一直采用招抚的手段对待孔有德。由于莱州城防坚固，叛军一时也难以得手。孔有德见攻莱州不下，就又施展诡计，给总督刘宇烈写信，表示愿受抚归降，但要面见谢琏谈判。刘宇烈派推官屈宜阳入莱州城，谢琏信以为真，先让知府朱万年出南门面见孔有德，孔有德告诉朱万年，表示愿意投诚。朱万年回城将情况告知谢琏，谢琏与朱万年及翟、刘两个派来监军的宦官出城与孔有德见面，宣读朝廷让他投降的诏书。孔有德早有准备，立即让部下将4人捉住，乘城门大开，急令攻城。朱万年见势危急，大喊关闭城门，被孔有德杀死。明军紧急关闭城门，孔有德破城计谋未能得逞。

谢琏被俘后，明政府招抚不成，遂急令各路援军向孔有德进攻。孔有德见情势不妙，撤回登州城，明总兵吴襄率军克招远、黄县，莱州之围方解。同年九月，明军将孔有德叛军围于登州城中。十月，明军开始攻城，战斗进行得十分激烈，明副总兵丁思侯、裨将程仲文、祖邦楼在攻城中战死，叛军主要将领李九成也被明军炮火击毙。孔有德见登州难保，于崇祯六年（1633年）二月十三日率叛军近万人突围，弃城登船而逃。驻守在旅顺、长山岛、鹿岛的明总兵黄龙，预计孔有德兵败后必经长山、旅顺而投奔后金，早已严阵以待，周文郁等也穷追不舍。孔有德部在旅顺一带登陆后，黄龙率兵伏击，擒获孔有德部将毛有顺、毛承福等人，大败叛军。孔有德、耿仲明等率余部逃到盖州，转投后金，上书乞降曰：

为直陈衷曲，以图大事：照得朱朝至今，主幼臣奸，边事日坏，非一日矣。兵士鼓噪，触处皆然，非但本帅为此也。前奉部调西援，钱粮缺乏，兼沿途闭门罢市，日不得食，夜不得宿，忍气吞声。行至吴桥，又因恶官把持，以致众兵奋激起义。遂破新城、破登州，随收服各州县。去年已有三次书札，全未见复，始知俱被黄龙在旅顺所截夺。继因援兵四集，围困半载，彼但深沟高垒，不与我交战。彼兵日多，我兵粮少，只得弃登州而驾舟师，原欲首取旅顺为根本，与汗连合一处，谁知飓风大作，飘至广鹿岛（大连海中）。本帅即乘机收服广鹿、长山、石城诸岛，若论大海，何往不利？要之终非结局。久仰明汗网罗海内英豪，有尧、舜、汤、武之胸襟，无片甲只矢者，尚欲投汗以展胸中之伟抱；何况本帅现有甲兵数万，轻舟百余，大炮火器俱全。有此武备，更与明汗同心协力，水陆并进，势如破竹，天下又谁敢与汗为敌？此出于一片真热心肠，确实如此。汗如听从，大事立就，朱朝之天下转瞬即汗之天下。是时明汗授我何职，封我何地，乃本帅之愿也。特差副将刘承祖、曹绍中为先客，汗速乘此机会，成其大事，即天赐汗之福，亦本帅之幸也！若汗不信，可差人前看其虚实如何。本帅不往别地，独向汗者，以汗之高明，他日为成大事，故效古人弃暗投明也，希详察之。

崇祯六年（1633年）四月，他们率叛军及家眷10000多人在鸭绿江口与济尔哈朗、阿济格、杜度率领的后金兵会合，被要求剃发，登莱之乱遂告结束。

由于孔有德带来了后金急需的舰队、红夷大炮及匠人，所以皇太极对他们的投降极为重视，亲率诸贝勒出盛京十里迎接，并使用女真人最隆重的“抱见礼”相待，仍以他为都元帅，安置东京（辽阳），自成一军，称“天佑兵”，给予特殊待遇，随后便引后金兵攻占黄龙所在之旅顺。崇祯九年（清崇德元年，1636年），皇太极称帝之时，孔有德受封恭顺王，并且作为汉官代表劝进。同年冬，孔有德等三顺王充当了清军的急先锋，带领6千清军攻打朝鲜，迫使朝鲜投降清朝，使明朝失去了可靠的邻国和在东面牵制清军南下的重要力量。在以后清朝对明战争中，孔有德也大多参与其中，立下汗马功劳。

顺治元年（1644年），清军入关后，孔有德随多铎追剿李自成及南明的武装力量，镇压了江南各地的抗清斗争。凯旋后还驻辽阳。

顺治三年（1646年）授平南大将军，进攻南明永历政权，从此孔有德开始单独统兵。他占领了湖南地区，但在桂林被瞿式耜等打败。

顺治五年（1648年）六月，孔有德至武昌候旨换防，其间金声桓、李成栋反清，各地清军向孔有德求救，孔有德却不发一兵一卒。孔有德班师回京后，南方局势趋于稳定，清廷又打算调三顺王南征。起初清廷决定以孔有德守福建，尚可喜平广西，但尚可喜认为广西地处偏僻，情况复杂，有意推辞，这时孔有德“毅然以粤西为请”，于是清廷予以批准，改封他为定南王，率军二万出征广西，并携家镇守。

顺治七年（1650年）十一月，孔有德率清军破桂林，俘虏南明重臣张同敞、瞿式耜及靖江王朱亨歅等，孔有德住进了靖江王府，改为定南王府。起初孔有德对待他们如座上宾，后因截获瞿式耜暗约焦琏攻城的密檄，便将瞿、张二人处死于桂林风洞山仙鹤岭下，靖江王朱亨歅则在西门外民房中被缢死。

孔有德在随后一年时间中几乎占领了广西全境。顺治九年（1652年），西宁王李定国率东路军收复湖南大部，并南下广西，直趋桂林。六月，清定南王孔有德亲自率军前往兴安县严关，扼险拒守，明军以象阵大破清军，取得严关之战的胜利。孔有德狼狈奔回桂林，下令紧闭城门，惶惶不可终日。李定国乘胜追至桂林，将城包围。七月初四，明军登云梯攻城，孔有德额头已中一箭，他自知走投无路，便令其妻妾上吊自杀（一说被孔有德拔剑杀死），自己在王府纵火，北向再拜，自刎而死。其子孔廷训逃跑过程中被明军俘获，仅有一女孔四贞逃脱。

顺治帝听说孔有德死讯后，赐谥号武壮，两年后孔四贞奉其父遗骸还京，顺治帝命三品以上大臣郊迎，给予厚葬。孔有德之子孔廷训在顺治十五年（1659年）被李定国下令处斩，孔有德绝嗣，女儿孔四贞则被孝庄太后收为养女。

孔有德自称为孔子后裔，但南明大臣张同敞指斥孔有德自称孔子后裔是对孔子的侮辱，孔氏族人则在孔有德试图拜谒孔庙孔林时关闭大门禁止其进入，并呵斥孔有德是冒称孔子后裔，《孔子世家谱》也没有将其收入。

《清史稿·列传二十一》