曼努埃尔首先派兵占领了两国之间大片荒凉边境，随后在多利莱乌姆、西比利亚和科提亚乌姆这三处据点建立要塞。为彻底解决突厥问题，皇帝还重新征召了数万大军，并命人制造大量攻城器械。

除原有的希腊裔部队外，自然不忘以雇佣手段召集西欧骑士与库曼人骑射手加盟，并让已经臣服的匈牙利和安条克公国也派兵支援，匈牙利军队由国王贝拉三世亲自率领。自己则要亲临一线，指挥这场事关重大的东方决战。

1176年夏季，准备就绪的3万大军开始从洛帕迪昂挥师东进，目标直指鲁姆苏丹的首都伊康尼乌姆（科尼亚）。拜占庭帝国的南路大军分为数个分队，先锋主要由步兵构成；左翼为拜占庭训练有素的正规军，指挥官为西奥多Mavrozomes和约翰Kantakouzenos ；安条克人则负责右翼，包括了拜占庭全军的攻城器械，由鲍德温（曼努埃尔的妹夫）指挥；皇帝和经验丰富的安德洛尼卡Kontostephanos位于后方，负责精锐部队如铁甲圣骑兵的调度。

与此同时，皇帝还命令自己的侄子安德洛尼卡Vatatzes率领另一支军队，攻打苏丹国的北部重镇阿马西亚。这样的钳形攻势，无疑有利于分散守军的力量。但罗姆人的游牧旧俗，却能使自己的军事部署存在更大灵活性。

起初，曼努埃尔的主力进军非常顺利，但在进入对方国境后，拜占庭人发现突厥人早已破坏了沿途水源和草场。更加不利的是，军中又很快爆发了痢疾疫情，极大影响了战斗力。不得已之下，皇帝只能在抵达废弃的密列奥塞法隆堡垒后，决定在那里稍作停留。当时的阿尔斯兰仍不愿与宗主翻脸，还是按惯例派出使臣向曼努埃尔求和，承诺将答应拜占庭方面的所有条件。这次外交行动也在拜占庭内部引发激烈讨论，让那些常年与突厥作战的将领们都建议皇帝见好就收。因为他们非常熟悉对手的特点，害怕在继续深入后蒙受不必要损失。但也有许多刚刚从军的年轻贵族，力劝曼努埃尔要及时运用兵力优势。理由是对方不可信赖，终究会在将领爆发更大冲突。最终，曼努埃尔选择听从后者意见，拒绝苏丹的任何要求，决定再继续向伊康尼乌姆进军。

眼看外交求和失败，阿斯兰二世便准备用全力截击拜占庭部队。恰逢此时有捷报从北方传来，防御阿马西亚的突厥军队已在密林中突袭了拜占庭北路军，斩首了敌方主帅安德洛尼卡，让留在南方的主力为之振奋。他立刻命部下将皇帝侄子首级送到前线，并集结更大人马向密列奥塞法隆靠近。在拜占庭人还没察觉前，就迅速控制了位于拜必经之路上的一处峡谷地带。那里丘陵遍布，非常适合伏击作战。大批突厥人便藏身在峡谷两侧，等着希腊皇帝的军队从当中通过。尽管只有对方人数的1/3，却占尽了天时地利人和。

此时，曼努埃尔还不知道自己的北路军已经被击败，对突厥人的动向更是一无所知。尽管有部下反复提醒，还是懒得为穿越关隘作必要准备。拜占庭军队既没妥善保护好自己的攻城器械，也没有前提派轻装部队侦查地形。所有人都按照密集的纵队，缓缓步入群山峻林之间。

当年9月17日，曼努埃尔和他的军队开始通过峡谷，从而拉开了密列奥塞法隆战役的序幕。首批前锋以步兵为主，主要由地方军区的长官自行负责。后面紧跟着由大批西欧骑兵组成的右翼部队，指挥官是来自安条克的鲍德温。他们也是被寄予厚望的进攻性力量。第三批进入峡谷的是辎重部队与攻城器械。由于车辆众多，他们很容易在狭窄处形成堵塞。为他们断后的是拜占庭左翼，同样是希腊裔的步骑兵联队。曼努埃尔亲率的中军就跟在他们后面，并由安德洛尼卡·康托斯特法诺斯指挥的后卫保护安全。

很快，率先通过峡谷的步兵部队开始遭到伏兵袭击。但因数量占优，他们很容易就逼走对手，迫使突厥人撤往地势更高的地方。但这些方阵步兵未能巩固阵地，也没有意识去掩护后续分队。使得罗姆突厥能重新整备，再以更多兵力突袭随后抵达的右翼和辎重车队，令右翼猝不及防。混战中，鲍德温率领的右翼承受了大部分损失。他本人因率部冲锋到太远位置，反而遭到突厥重兵围困，并遭到杀死。

当然，依然不断涌入山谷的拜占庭主力，也没能在之后的伏击中占得便宜。在非常狭窄的地形上，他们还要被后卫和前头的大量辎重车堵住去路。既无法对居高临下的敌人还击，也不能结成防御队形抵抗。各分队在遭遇不同来源的突厥攻打后，也变得首尾不能相顾，无力帮助友军共同迎击。激战正酣之际，阿尔斯兰还让人用矛尖挑着安德洛尼卡Vatatzes的首级示众，进一步打击了拜占庭军队士气。

此后，罗姆骑兵就开始集中进攻那些移动不便的辎重部队。他们虽然有屁股后面的左翼分队保护，但因为队列太长而始终处于被动状态。等到左翼指挥官约翰-坎塔库震努斯也被杀死，曼努埃尔所在的中军便有些岌岌可危。不过，还是因为数量占优，拜占庭军队给对方也造成了许多伤亡，将原本的速战速决变成了长时间鏖战。

年事已高的曼努埃尔开始因后悔而非常气馁，一度沮丧地准备放弃救援包围圈中士兵。经过部下的反复劝说才重新鼓起勇气，命令安德洛尼卡Kontostephanos和安德洛尼卡Lampardas率领铁甲圣骑兵奋勇向前，推开了拥挤在道路上的车辆和牲畜，并且稳住了战败者的军心，掩护拜占庭军队左翼有序突围。经过艰苦的激战，让军队暂时消除了危机。但曼努埃尔自己也身负重伤，仅盾牌上就插着30多支箭矢，头盔也被突厥人的锤矛打歪。并且由于场面混乱，他还和护卫们走散。幸好有突如其来的沙暴打断交战，才给皇帝和整个拜占庭军队以喘息之机。

此时，一名拜占庭骑兵发现了正在树下休息的曼努埃尔。他决定留在皇帝身边保护，并帮曼努埃尔扶正头盔。稍后的小规模混乱中，一小队突厥企图对他们大开杀戒。但老皇帝还是用长矛刺死了正要夺走他战马的突厥人。接着又用长矛杀死1人，在身边的战士的帮助下逃脱追击。最后与中军部队会合，一同冲出这片峡谷。由于损失不大的拜占庭先锋已在附近筑起营垒，后续人马便得以规避骑兵袭击，并等来了同样损失有限的后卫部队。

夜幕降临后，突厥人不得不暂停了攻击。但失去补给和辎重队的拜占庭军队。仍然处于十分危险的境地。谨慎的阿尔斯兰对单日战十分满意，没有冒险对严阵以待的对手发起夜袭。直到日次天亮，才派少量骑射手围绕着拜占庭营地放箭。Choniates建议曼努埃尔放弃他的部队，但被其他将领斥回。躲在里面的拜占庭士兵还2次尝试反击，但因为罗姆军队的快速后退而没有取得任何成果。作为胜利方的苏丹便再次派出使臣，提议与曼努埃尔达成停战协议。

为了让自己和部下能安全回国，曼努埃尔只得同意拆除最近建造在多利莱乌姆和西比利亚的2处堡垒，从而宣告了密列奥塞法隆战役的彻底结束。

平心而论，这场伏击战还不足以扭转小亚细亚半岛的实力对比。拜占庭军队虽然损失达到6000-12000人（很一部分是安条克公国的军队），对面的罗姆苏丹国也付出了相当代价。这也是阿斯兰会在获得战场优势后，会期望迅速达成和平协议的原因。

在结束密列奥塞法隆战役次年，即1177年，罗姆苏丹国苏丹阿尔斯兰集结数万大军，令大将阿塔帕科斯率领，开始进攻拜占帝国本土，兵锋直逼土麦那，拜占庭大军在君士坦丁杜卡斯，迈克尔阿斯匹塔斯和约翰维塔斯指挥下乘土耳其人后撤之际突然反击，大败土耳其军（曼德尔河谷战役，或称Hyelion-Leimocher战役）。

曼德尔河谷战役结束后，曼努埃尔对投诚于阿尔斯兰的土库曼部落进行了报复性征讨，并且攻陷了科尼亚附近的不少地方，但因为缺乏攻城器械，故此仍未能收复科尼亚。

此役对拜占庭帝国的实际打击，是帝国损失了大多数精心准备了多年的攻城器械与装备，以及许多西欧佣兵，使得拜占庭在一定时间内不能进攻安纳托利亚坚固的土耳其堡垒。而且，曼努埃尔丧失了难得的单向作战的机会，他不得不再次承受东面的突厥人侵略及西欧诸国的虎视。