“密西西比”号服役后，第一次世界大战已经接近尾声。1918年3月22日为新服役进行火力训练。1919年1月31日开始，为期1个月的加勒比海巡航。7月19日，加入太平洋舰队，多数进行巡逻、训练，偶尔性参加舰队演习。1931年“密西西比”号进行当时的现代化改装。1934年10月24日通过巴拿马运河，加入大西洋舰队。1941年6月16日回到诺福克岛，主要在大西洋巡逻和护航任务。1941年9月28日开始从冰岛到英国的航线的护航工作。珍珠港袭击后，“密西西比”号离开冰岛加入太平洋舰队。1942年1月22日到达旧金山，稍后进行战前训练。12月6日到1943年2月，“密西西比”号进行现代化改装。1943年3月2日，“密西西比”号护送部队到斐济岛。同年11月20日炮击日本占领的岛屿时，b炮塔发射了爆炸，造成43名船员死亡。1944年1月31日经过修理后，“密西西比”号参加马绍尔群岛作战。1944年10月，参加莱特湾海战。“密西西比”号加入奥登多夫少将的战列舰队，主要任务为登陆部队提供火力掩护。25日，舰队发现了北上的日本西村舰队，奥登多夫将军决定歼灭这只日本舰队。6艘战列舰在距日本西村舰队约15,000码时，奥登多夫少将下令开火。由于连日来执行对岸轰击，使炮弹存量不足，“密西西比”号只齐射了两排炮。这次战斗，全歼日本西村舰队（驱逐舰“时雨”号混乱中逃走）。之后12月28日驶入圣佩德罗湾，为登陆吕宋岛做准备。1945年1月开始，为登陆部队提供火力掩护。在这时候一架自杀飞机撞上了“密西西比”号的吃水线附近。2月10日，“密西西比”号返回珍珠港修理。5月6日，“密西西比”号参加了冲绳岛海战，炮击冲绳岛的日本阵地。6月5日，又有一架自杀飞机撞上了“密西西比”号右舷。但损伤不是很严重，经过紧急修理后，继续参加之后战斗直到战后。战后，“密西西比”号驶入东京湾，目击日本签署了投降书。11月27日，起程返回本土。