1912年开始该校实行蔡元培所制订的“壬子学制”，即不分初、高中，四年一贯制。

民国后，则按教育部颁布的中学课程标准开设，有修身、国文、英文、历史、地理、数学、博物、物理、化学、法制、经济、图画、音乐、手工、体育等课程，此后课程变化较小，积极贯彻了教育部所公布的“注重道德、实利、尚武，以道德　为经，实利、尚武为纬”的教育方针。

1923年教育部颁布“壬戌学制”后，学制定为六年，初、高中三、三分段。开始只有初中部，1930年增设高中部。稍后，又于重华书院旧址(今菏泽卷烟厂北部)增设女子部。

学校教职员由校长聘任，师资力量较为雄厚。如1930年全校35名教职员中，具有大专以上学历的就有24名，约占69%。教师待遇优厚，月薪多者80余元，少者50-60元。校长月薪一般200元，各处主任比最高薪的教员还要多15元。绝大部分教职员工作认真，尽职尽责。

1937年5月该校曾为在校服务时间最长、成绩卓著的原校长葛象一、丛禾生、教师严星台、侯功备四位先生立碑表彰。石碑四面分别刻有四先生生平事迹。这就是后人称道的“四先生碑”。

学生主要来自鲁西南各县，通过严格考试，择优录取。一般年份报名数与录取之比为10∶1。学生交费，高、初中，一律每人每年交纳学杂费4元，电灯费3元，制服费10元，生活费每人每月4元左右。该校编制为16个班，以办学较正常的1932年为例：高中部3个班，一、二、三年级各1个班，学生118人。初中部13个班，其中男生10个班，一年级4个班，二、三年级各3个班，477人；女生3个班，一、二、三年级各1个班，119人。总计全校16个班，714人。

该校收入主要是教育行政部门拨款和收纳学生学杂费两项。1932年预算收入为62240元，支出为63230元，其中薪金54264元，办公费6696元，购置费2280元。该校历届负责人廉洁正直，热心树人；教师治学严谨，努力从教；学生学习刻苦勤奋，形成了艰苦朴素的优良学风。辛亥革命前夕，该校进步师生响应孙中山的号召，秘密成立以推翻清朝帝制为目的的“尚志社”，抨击时弊。“五四”运动爆发后，许多进步师生走上街头，宣传“科学”、“民主”，抵制日货，向封建旧道德、旧礼教展开攻击。1927年，早期共产党员徐鹏翥(1922年六中校友)等深入该校，向进步师生宣传马列主义，发展中国共产党员，10月初，在这里建立了菏泽第一个党支部--中共曹州支部。忠贞不渝的田位东烈士(1922年六中校友)就是这个支部成员之一。该支部的建立，在鲁西南古老的大地上产生了深远影响，在菏泽地区历史上具有划时代的意义。

1937年秋，抗日战争爆发，因韩复榘不当命令，山东省教育厅紧急秘密组织鲁西、鲁南30余所学校师生南迁，鲁东学校只来得及部分撤离。

济南省立一中、齐光中学、山东省立菏泽中学、山东省第八乡村师范学校等30余所即将成为沦陷区的中等学校师生，于1938年初春，陆续集结于河南开封、许昌等地。后全部迁至河南南阳赊旗镇(今社旗县)，组成了“山东联合中学”，正式复课，校长由原山东省教育厅中等教育科科长扬展云担任。

不久，日寇不断进逼，国军节节失利，许昌等地已临前线，师生三千余人，再次身背行囊，继续跋涉，向西南方向流亡，1938年四、五月间抵达湖北郧阳(今郧县)、均县，学校奉命易名为“国立湖北中学”，由国民政府教育部直辖。此次流亡途中，少数体弱女生乘木船溯汉江而上，失事、溺死二十九人，扬展云引咎辞职，由宋还吾任校长。宋还吾因劳累过度，积劳成疾，客逝郧阳，长眠于于汉江之滨的山岗之上。该校校务由杜光埙（后赴台，任监察委员）主持，蒋士健代理校长。

1938年夏，日寇溯长江而上，武汉告急，教育部下令学校迁至四川。山东三千莘莘学子历经千辛万苦，徒步流亡七千余里，跨鲁、豫、鄂、陕、川五省，历时一年零三个月，有师生殁命途中，终在1939年春，分别抵达四川绵阳、德阳、梓潼、罗江、新店子等地。

1939年初，学校先命名国立山东中学，月后，奉教育部之命，编入战时沦陷区内迁中等学校之序列，正式命名为“国立第六中学”。

国立六中阵容庞大，学类繁杂，初中、高中、高职、农高、前期师范、后期师范俱全，全部师生要在校食宿，川地实在找不到一处合适的地方来容纳这所学校。因此，只有将此校化整为零，分成几所分校，方才在绵阳附近的几个县镇利用庙宇、祠堂、军营、废弃厂房安顿下来。国立六中共分为五个部分，分别驻扎在相距较近的五处地点如下。

校本部：设在绵阳（高中部、初、高级职业部、高级农业部）。在绵阳城外原民生工厂旧址搭草棚若干间作为校舍。总校校长葛为棻（字兰笙），以字行世，山东日照人。北京大学法律系毕业，原山东省教育厅第二科科长。

第一分校：设在梓潼县（师范部），在绵阳东北一百多华里，山东来川的师范学生全部在此学习，校内分简易师范（前期师范）和后期师范，学制均为四年。校长杨书田（字云斋），杨校长曾是山东第二师范（曲阜），山东第四师范（益都）校长。后来因故离任，由蔡复元接替。

第二分校：设在德阳（初中部，后期增设师范），在绵阳西南方向。分校多为鲁北、胶东地区的学生，校长是苏郁文（字继周），山东博山人，日本广岛高等师范毕业，战前济南女中校长，后赴台。

第三分校（初中部，山东省立荷泽中学为主体）：设在绵阳西郊的辛店子（现为绵阳市高X区），距绵阳三十华里，这所分校多系鲁西南各县的学生，以山东六中（菏泽）师生为主。校长田修溪（字竹桥，山东菏泽人），原是山东省立第六中学（菏泽）校长。后来因故离任，由吕寿彭（字鹏龄）接替。

第四分校（初中部，山东济南省立一中为主体）：设在绵阳西南约八十华里的罗江县（现为德阳市市中区）。这里是省立（济南）一中的老班底，也集聚了济南周边县其他学校来川的流亡学生。校长孙维岳原是省立（济南）一中的校长，北大文学院出身，蔡元培得意门生。曾任教育部“中等教育监督”，胜利后任山东师范学院院长，1960年被诬以“反革命罪”冤死狱中,1983年平反昭雪。四分校基本是山东省立（济南）一中的老班底，偏安于川北罗江小城，后来逐步扩招当地生源。罗江原有一所建于建于乾隆31年的双江书院，1926年易名为罗江县立中学。山东流亡的国立六中四分校后来与其合并，发展成为当地的一所著名中等学校。1981年该校更名为四川省罗江中学。

1941年，国立六中南迁学生全部毕业，共计培养学生52个班，2500人，此后，在四川就地招生，继续办学，何思源、张含英(建国后水电部副部长)等著名人士均系该校早期毕业生。

1942年后，国立六中一分校梓潼分校单独成立梓潼师范，四分校撤消合并于当地，德阳分校为一分校，新店子分校为二分校。

1946年6月，教育部召开复原会议，22所国立中学参加，但解放战争随之而来，以及六中庞大的体系和各方面的利益，校产校资已集中，无法拆分为原山东多个学校，复员还乡成为奢望，只能继续办学下去。

校长葛兰笙奔走于鲁，与山东省教育厅厅长李泰华商议，国立六中回鲁转为省立，鲁籍师生回鲁，其余就地于四川安置，设“国立六中复原筹备处”。

1947年下半年，校长长期在外奔走复员山东事宜，教务主任王振绪接替葛兰笙的校长职务，维持残局。

1948年2月，国民党山东省教育厅曾下达指示，拟恢复战前各学校并进行筹备，但不久山东各地解放，恢复工作陆续告终。

1948年后，国民党各战场陷入被动，无暇顾及教育，国立六中师生客居异省，常有断炊之虞，好在有山东同乡会和四川各界经济人士的接济才得以生存。

1949年12月21日，绵阳解放，川西区设立绵阳中学。

1950年，国立六中校本部（高中）并入川西区立绵阳中学，建立南山中学；永兴二分校（初中）并入绵阳县立初级中学，更名为绵阳县第二初级中学，其余编为绵阳一中，至此国立六中”结束了历史使命。