帖木儿不花，中统初年，就入宿卫，至元七年(1270)授虎符，代张马哥为淄莱水军万户，率所部赴襄阳，在灌子滩大败宋将范文虎，杀敌四十余人，夺其战舰，追至云胜洲。行省奏报其功，赐白金五十两、衣一袭、鞍辔一副。九年，授益都新军万户。十一年改任益都、淄莱新军万户。

随丞相伯颜伐宋，在阳逻堡大败宋将夏贵军。大军渡江，帖木儿不花功最多，赐白金五百两。继续随大军攻克鄂州、黄州、蕲州、江州、建康、常州、秀州、杭州诸地，因功加昭武大将军。后又随参知政事阿剌罕平定绍兴、温州、台州及福建诸郡，授台州路总管府达鲁花赤，调任广东宣慰使。

至元十六年，加都元帅。追击守将张世杰于香山岛。世杰殉国，其所部数千人降归元朝。广东诸郡及海岛宋朝残余势力均被平定后，帖木儿不花率宋朝降臣及元军将校之有功者，在大安阁拜见世祖。世祖授他为中书左丞，负责江西政务。二十五年，拜为四川等处行尚书省平章政事兼总理军务，后改为行中书省平章政事。