消灭陈友谅后，朱元璋着手消灭张士诚。剪断张士诚两翼，再断两翼后，对平江（今天的苏州）已形成北、西、南合围之势，为贯彻其围困平江，攻其腹心的战略方针，于十一月二十五日，完成了围困平江的战略部署：徐达屯葑门、常遇春屯虎丘、郭兴屯娄门，华云龙屯胥门，汤和屯阊门，王弼屯盘门，张温屯西门，康茂才屯北门，耿秉文屯城东北，仇成屯城西门，何文辉屯城西北。朱元璋军在整个部署中，秋毫无犯，民大悦。徐达部相继在鲇鱼口(今江苏吴江县西北)、尹山桥(今江苏吴县南)击败张士诚外围军，并在官渎(今苏州娄门外官渎桥)焚毁张军战船千余艘。在朱军的威慑下，松江(今江苏松江)府、嘉定(今江苏嘉定)州，于二十七年正月，相继投降，使平江更加孤立。

朱军在城外构筑长围，又搭起木塔、筑敌楼三层瞰城中，每层配备弓弩、火铳和襄阳炮，日夜攻击。围攻八个月，张士诚军不支，将士多降。张士诚先后两次突围不成。六月初七，张士信被炮炸死。九月，徐达部攻入葑门，常遇春部攻入阊门，张士诚部将唐杰，潘元绍等降。张士诚率余兵巷战失败，自杀未成被俘，朱军遂占平江。通州(今江苏南通)、无锡(今江苏无锡)等地相继投降，大周政权灭亡。