2010年2月10日，广州公交B21路开通试运营，于同月20日开始正式运营。

2014年8月10日，广州公交B21路停靠的海幢公园站更名为海幢寺站。

2019年12月20日，广州公交B21路双向增加停靠地铁棠东站，双向同时取消停靠小区东路站。

2020年10月24日，广州公交B21路双向增加停靠泰安花园站。

2020年11月15日，广州公交B21路停靠的五羊新村站更名为广州大桥北（五羊邨）站。

2022年10月17日，广州公交B21路停靠的棠下小区总站更名为棠德花苑总站。