2004年4月25日，广州公交夜4路开通运营，初期走向为“恒福路—后滘”。

2007年，广州公交夜4路走向由“恒福路—后滘”调整为“恒福路—海珠客运站”。

2021年1月16日，为配合地铁12号线烈士陵园站施工，广州公交夜4路往恒福路方向临时取消停靠省人民医院站、烈士陵园站，临时增加停靠东华西路站、较场西路站。

2022年8月28日，为配合地铁12号线，地铁13号线二期建设六马路站施工，广州公交夜4路往恒福路方向临时取消停靠华乐大厦站，临时增加停靠花园酒店站。

注：因施工需要，临时取消停靠省人民医院站、烈士陵园站、华乐大厦站，临时增加停靠东华西路站、较场西路站、花园酒店站