出生在米兰，原来是律师，后进入教会，1545年起担任教廷秘书长兼拉古萨总主教，1549年升任枢机主教。在登位前长期赞成整顿教廷，特别是任人唯亲的积习。但是登位后立即把自己的侄子查尔斯·博罗梅奥（Saint Charles Borromeo）召到罗马，1560年任命他为枢机助祭。博罗梅奥是反宗教改革的重要人物之一。1560年博罗梅奥被立为枢机主教、米兰大主教，后来历任教廷咨询会议主席乃至国务卿，协助庇护四世做了许多工作。同时，他又着手审讯前教皇保罗四世的侄子卡拉法兄弟，1561年将他们处决，这在教廷内部引起争论。他同博罗梅奥共同起草书信，分别致信奉天主教的欧洲君主，建议恢复自1552年以来一直休会的特兰托会议。1560年庇护发出开会通谕，两年后会议开幕。他主要吸收博罗梅奥德建议，采取和解态度，平息神圣罗马帝国的阻力。各方面的主要分歧历一年之久方得克服，会议结果成为教廷的完全胜利。会议对天主教教义，礼仪作了规定，颁布了整饬神职人员操行命令。规定了神品、婚配、圣子及弥撒祭祀诸条列，确认教皇位于一般主教之上。确认炼狱为信条，决定增设修道院，训练圣职人员。会议为天主教教仪体制重新建立了基础。这次会议发动的有效的整顿工作，逐步恢复了教会的教务效率，代表教会申请保守派的主张。会议于1563年闭幕，次年庇护发出通谕，批准这次会议的决议，随即又公布《特兰托会议信纲》，命全体主教一体遵照。但旧教国家中只有意大利、葡萄牙、波兰接受了会议文件，西班牙国王菲利普二世表示基本接受。德国皇帝斐迪南一世和法国国王查理九世基本拒绝。，戏班会后庇护继续努力，拟订《教廷禁书目录》，改编教理问答、弥撒书和每日祈祷书。《教理问答》在庇护死后几个月内由博罗梅奥主持完成。庇护还曾支持圣德肋撒整顿加尔默罗会，并曾削弱宗教裁判所的权力。整顿工作花费甚大，庇护晚年不得不加重赋税，结果有人暗中反对他。