汉安帝永初三年（109）冬，匈奴南单于和乌桓叛乱。朝廷任命大司农何熙代理车骑将军职务，时任中郎将的庞雄被任命为副官，带领羽林军五校的士兵，并征发边境五原、云中、定襄、雁门、朔方、代郡、上谷、渔阳、辽西、右北平等十个郡的士兵一共两万多人，加上辽东太守耿夔率领的鲜卑族士兵一同攻击叛军，皇帝又下诏驻扎在金城的大将梁慬代理度辽将军事务参战。庞雄和耿夔共同击破了匈奴奥鞬日逐王。

永初四年（110）三月，何熙率领军马到达五原郡曼柏县（今内蒙古准格尔旗），突然得病，不能前进，派庞雄与梁慬及中郎将耿种率领步兵骑兵共一万六千人攻打虎泽。连营逐渐前进，单于十分惶恐畏惧，派左奥鞬日逐王到梁慬处乞求投降，单于本人脱掉帽子光着脚，两手反绑，跪拜汉将，同意送去人质。庞雄作战结束后回到朝廷，担任大鸿胪，封都亭侯。