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美国从1971年起经过17年临床验证，于1988年12月获美国FDA批准，异环磷酰胺/巯乙磺酸钠（I/M）上市，并列为最高等级1A级抗肿瘤药，是结构上与环磷酰胺相似的烷化的氧氮磷环类药物，也是一种前体药物，在肝内经酶作用转化为有细胞毒活性的代谢物。其作用机理类似于其他烷化剂，即与DNA链发生不可逆的交联，干扰DNA的合成。在各种实验性肿瘤系统中研究证明I比环磷酰胺对白血病L1210的活性强。对蒽环类和环磷酰胺耐药的Ehrlich腹水癌，也有活性。这表明与其他氮芥药物无交叉耐药。治疗大鼠Yoshida腹水肉瘤，疗效达到环磷酰胺的疗效指数。

对大鼠的C3H乳房肿瘤、Ridgeway成骨肉瘤和天然高耐药性DS-癌瘤及TA-神经母细胞瘤比环磷酰胺有效。但是，I对腹腔内B16黑色素瘤和皮下CD8f1乳房癌的抗瘤作用比环磷酰胺差。在晚期白血病L1210模型中，I与顺铂、阿糖胞苷和氟脲嘧啶有协同作用，但与环磷酰胺无协同作用。

联用长春新碱对延长Yoshida腹水肉瘤动物存活时间比单独使用任一药物更为有效。在裸鼠，对人乳腺、肺和睾丸异体移植瘤和肉瘤最为有效，而对卵巢、子宫、胰腺和肾癌异体移植瘤无效。和环磷酰胺在30种选择性人肿瘤模型中有相似的抗瘤活性谱，但效率更高，而且毒性较小。

经静脉注射和口服后的药动学性质不取决于所用剂量，而是与给药时间顺序有关。单次口服后1h内可达血药峰浓度，口服的生物利用度为100%。静脉给药后的分布容积（Vc）相当于全部体液，但口服给药后分布容积较小。或许由于在脂肪中分布较多，在肥胖患者和老年患者的分布容积增加。稳态血药浓度在病人间是不同的，这反映分布容积的不同而不是药物清除的差别。和环磷酰胺一样，是一种需在体内经细胞色素P-450混合功能氧化酶系统活化发挥细胞毒活性的前体药物。

羟化作用使产生4-羟异环磷酰胺，与醛异磷酰胺自发平衡，醛异磷酰胺裂解成主要的烷化剂异磷酰胺氮芥和一种尿道毒性物质丙烯醛。由于碳环羟化过程缓慢，可从另一代谢途径产生几种烷化的中间代谢物，即去氯乙基环磷酰胺、去氯乙基异环磷酰胺和氯乙醛，后者是引起神经毒性的物质。几种代谢途径取决于给药方法（口服或静脉注射），产生的抗肿瘤作用和毒副作用表现有所不同。单次口服或静脉注射后，的终末期消除半衰期（t1/2β）为4～7h，总廊清率为3.6L/h。分次给药可使代谢速度加快，15例患者给1.5g/m3·d（加用巯乙磺酸钠）连续给药5日，观察到I的中值t1/2β从第1～5天减少36%，总廓清率增加76%，而表观分布容积无明显改变。

M给药后在血浆内几乎完全氧化成二巯己磺酸钠，在血管内很快经肾清除。肾小管上皮中的谷胱甘肽还原酶又可使滤过的二巯乙磺酸钠转化回巯乙磺酸钠（约1/3）。M的游离巯基与尿道毒性代谢物如丙烯醛结合形成稳定的无毒化合物，经尿排出体外。由于尿道中M浓度超过血浆内的浓度，可发生区域的解毒作用。M对细胞毒性无降低作用。M的平均t1/2为0.4h，二巯乙磺酸钠的t1/2为1.2h。口服后M的尿内浓度约为静脉给药的1/2。静脉给药M在4h内几乎完全排出，而口服给药则在8h内完成。

本品的抗瘤谱较广，主要适用于软组织肿瘤、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌及儿童肿瘤。

用于抗肿瘤：白血病，精原细胞睾丸癌，肺癌，非何杰金氏淋巴瘤，宫颈癌，卵巢癌及复发性、难治性实体瘤。

常连用5日，初治病例每日剂量1.5～1.8g/m2，复治病例为1.2～1.5g/m2，一般加注射用水50mL完全溶解后置于生理盐水或林格液500mL中静脉滴注。应用异环磷酰胺的同时应该用巯乙磺酸钠作泌尿系保护剂，每次量相当于20%的异环磷酰胺量，于注射异环磷酸胺的0、4h、8h注射，每3～4周重复疗程。

本品溶解后应在24h内使用。应用本品时应确保无泌尿道阻塞，并应给予充分的水分。异环磷酰胺应与巯乙磺酸钠同用以减少膀胱炎和血尿的发生。应用本品时应确保无泌尿道阻塞，并应给予充分的水分。异环磷酰胺应与巯乙磺酸钠同用以减少膀胱炎和血尿的发生。治疗精原细胞睾丸癌，联用M的I剂量在美国为1.2g/m2·d。静脉注射，在30min内注入，连用5天，使用期间同时要大量水化（每日最少为2L液体）。

对各类肿瘤病人的临床试验，常常分次给药，剂量为1.2g/m2·d，3～5日。如单次注射，剂量为5～8g/m2。分次给药，M则静脉注射，注射量20%（W/W）常常在I给药后0.4h和8h给药。如每天使用，可重复按上法使用M。M也可使用与I相同的剂量同时经静脉连续滴注。在停用I后，M应再用12～24h，因为M的消除半衰期较短。当M口服给药时，其剂量应为I的40%（W/W）。通常每21天或28日重复化疗过程，但剂量和给药时间应根据白血细胞和血小板数的情况进行调整。

骨髓抑制较严重，白细胞及血小板最低时间分别为第14日及第8日，恢复至正常时间约需1～2周。血尿是剂量限制毒性，当异环磷酰胺剂量超过2.2g/平方米时更易发生，给予巯乙磺酸钠后，肉眼血尿的发生率下降至2%。肾毒性发生率为6%，与异环磷酰胺/巯乙磺酸钠的剂量及输注时间有关，过去肾功能受损，一侧肾切除的病例肾毒性增加，应用异环磷酰胺后血清的尿素氮、肌酐增加及肌酐清除率下降为可逆的。中枢神经系统发生率为20%，典型症状为嗜睡、昏睡、定向力障碍及幻觉，个别可出现昏迷。

大多数病例均有恶心、呕吐及脱发。I/M的主要限制剂量的毒性是对骨髓的抑制作用。白细胞减少的时间常发生在治疗周期的第8～13天，并与剂量有关。血小板减少通常为轻～中等程度。血液学的恢复一般在停止治疗的第17日或第18日。虽然单用I常常引起血性膀胱炎，但与M联用后，I的尿道毒性明显减少。严重血尿症仅在5%以下。对不同的患者肾毒性不同。对曾用顺铂治疗并已有肾损害的患者，I/M的肾毒性明显增加。

有报道对少数成年和儿童患者用I/M治疗后发生Fanconi’s综合征（先天性发育不良性贫血）。I/M治疗发生中枢神经系统不良反应的表现有从倦睡到严重的脑病。静注I的患者有10%～20%发生昏睡。如静注后接着口服，昏睡发生率可增加到50%。中枢神经系统毒副作用较严重，常常与以往有顺铂在体内积聚和肾或肝功能不良有关。停用后，脑病常常很快自发缓解。I/M治疗可引起脱发、中等程度的恶心和呕吐，这些反应常与剂量有关。口服M可以引起恶心、呕吐和腹痛等不良反应。静脉注射M也可引起超敏反应、腹泻、腹痛、头痛、四肢和关节痛、心率和血压的短暂改变，但这些反应与M的剂量关系不大。

异环磷酰胺的抗瘤谱较广，在恶性肿瘤的治疗中被广泛应用，但由于存在着比较严重的骨髓抑制，肠胃道反应和肝肾损伤等，故可配合同步服用人参皂苷rh2，其作为一种BRM药物，与 异环磷酰胺同时服用，可以有效的增进淋巴因子il-12等的活性，提升免疫，同时能刺激骨髓，恢复骨髓的造血功能，另外更能提升细胞对化学药物毒性的耐受性，减少副作用，增强药物效果

肝、肾功能不良者禁用，一侧肾切除、脑转移者应慎用。

以往应用化疗曾引起骨髓明显抑制的病例应适当减量。

异环磷酰胺与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及阿糖胞苷有协同作用，但与环己亚硝脲无协同作用。

异环磷酰胺与环磷酰胺等常用烷化剂无完全的交叉耐药性，异环磷酰胺与磺胺脲类降糖药同用可增加降血糖作用。

本品为3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮杂磷杂环己烷-2-氧化物，按无水物计算，含C7H15Cl2N2O2P应为98.0%~102.0%。

本品为白色结晶性粉末，无臭，有较强的引湿性。

本品在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在丙酮中略溶。

1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1138图）一致。

酸度

取本品1.0g，加水10mL溶解后，立即依法测定（通则0631），pH值应为4.0~7.0。

溶液的澄清度与颜色

取本品1.0g，加水10mL溶解后，溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品约30mg，精密称定，置10mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取杂质Ⅰ对照品约15mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取 1mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（1）。取杂质Ⅱ对照品约15mg，精密称定，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（2）。取异环磷酰胺对照品约30mg，精密称定置10mL量瓶中，分别精密加贮备液（1）与贮备液（2）各1mL，用流动相稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水（30:70）为流动相，检测波长为195nm，进样体积20μL。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质Ⅱ、异环磷酰胺和杂质Ⅰ、杂质Ⅱ峰、异环磷酰胺峰与杂质Ⅰ峰间的分离度均应符合要求，理论板数按异环磷酰胺峰计算不低于800。

测定法：精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。

限度：供试品溶液色谱图中在杂质Ⅰ峰和杂质Ⅱ峰相应位置处如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，均不得过0.1%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），杂质总量不得过1.0%。

氯离子

取本品2.0g，精密称定，加水15mL溶解后，精密加0.06%氯化钠溶液10mL，加冰醋酸2mL，照电位滴定法（通则0701），用硝酸银滴定液（0.01mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。本品每1g消耗硝酸银滴定液（0.01mol/L）不得过0.5mL（0.018%）。

含磷量

照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定。

供试品溶液：取本品1.0g，精密称定，置100mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置分液漏斗中，加水5mL与三氯甲烷15mL，强力振摇30秒钟，静置使分层，弃去三氯甲烷层，再用三氯甲烷重复振摇提取4次，每次15mL，均弃去三氯甲烷层，取水层，置锥形瓶中，用水洗分液漏斗2次，每次5mL，合并洗液至锥形瓶中，加硫酸3mL，加热至出现白烟，移开加热器，小心加浓过氧化氢溶液0.6mL，再加杂质Ⅰ热至出现白烟，如溶液有颜色，则重复上述操作，加浓过氧化氢溶液并加热，直至颜色消失，放冷，加水25mL与酚酞指示剂2滴，滴加浓氨溶液或盐酸至溶液显中性，转移该溶液至100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取磷酸二氢钾0.1824g，精密称定，置1000mL量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液各15mL，分别置25mL量瓶中，各加钼酸铵溶液（取钼酸铵2.5g，加水30mL使溶解，加37.5%硫酸溶液20mL，摇匀）2.5mL，振摇，放置30秒钟，再各加对苯二酚溶液（取对苯二酚0.5g，加水100mL溶解，加硫酸1滴，摇匀。溶液如变暗褐色，应重新配制）2.5mL与新鲜配制的20%亚硫酸钠溶液2.5mL，用水稀释至刻度，摇匀，放置30分钟，在730nm的波长处分别测定吸光度，计算。

限度：含磷量不得过0.0415%。

水分

取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过0.3%。

重金属

取本品1.0g，加水23mL溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2mL，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液

取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.6mg的溶液。

对照品溶液

取异环磷酰胺对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.6mg的溶液。

色谱条件

见有关物质项下。

系统适用性要求

对照品溶液色谱图中，理论板数按异环磷酰胺峰计算不低于800。

测定法

精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封，在冷处保存。

注射用异环磷酰胺。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接触后，立即用大量水冲洗并征求医生意见。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

发生事故时或感觉不适时，立即求医（可能时出示标签）。

R25：Toxic if swallowed.

吞食有毒。