之后的岁月里，沃尔辛厄姆成为了法国胡格诺派的积极分子，并且成为了尼古拉斯 思罗克莫顿的好友兼同事，此人是多赛特选区的前任议员和前任驻法大使。1569年沃尔辛厄姆为威廉 塞西尔工作去对付试图暗杀伊丽莎白一世的阴谋。他成功摧毁了里多尔菲阴谋，这个阴谋试图暗杀伊丽莎白一世，让苏格兰的玛丽一世继位。

1570年，伊丽莎白一世让沃尔辛厄姆作为胡格诺派的支持者去与法国的查理九世谈判。第二年他接替亨利诺里斯成为驻法大使。他的职责之一就是继续与查理九世谈判关于伊丽莎白一世与安茹公爵亨利（查理九世的兄弟）的婚事。这场婚事最终因为亨利的天主教信仰而告吹。之后的替代方案便是查理九世最小的弟弟阿伦公爵弗朗西斯，不过沃尔辛厄姆则认为这位公爵丑陋而且缺乏幽默感，而且伊丽莎白比阿伦公爵大20岁，年龄的差距也是问题。沃尔辛厄姆认为英国需要法国作为军事同盟去对抗西班牙，于是1572年两国缔结布卢瓦条约，不过条约中未涉及伊丽莎白的婚事，这样伊丽莎白的继承问题便摆上议事日程了。

胡格诺派和欧洲的新教徒支持在西班牙属尼德兰地区爆发的新教起义，该地区受控于哈布斯堡王朝的西班牙分支。天主教徒在法国反对这场起义直接导致了胡格诺派领袖加帕德 德 科里尼的死和圣巴塞罗缪日大屠杀。沃尔辛厄姆在巴黎的家成了新教徒的避难所，包括菲利皮西德尼也跑去避难。当时怀孕中的厄休拉带着4岁的女儿一起逃回了英国，并于1573年生下第二个女儿玛丽。沃尔辛厄姆于1573年4月回到英国，此时他已经是伊丽莎白一世和塞西尔信任的部下。

1573年12月沃尔辛厄姆成为枢密院成员并与托马斯史密斯成为并列的首席秘书长。1576年史密斯退休，虽然沃尔辛厄姆并未正式的任命为掌玺大臣，而事实上则是他一人掌控了枢密院大印。他于1577年12月1日被授予爵位，并于1578年4月22日被任命为嘉德勋章总理大臣，直至1587年6月埃米里斯宝利特接任

沃尔辛厄姆当上了内政大臣，不过他的的职权并不清晰明确，然而由于他处理所有的皇家信件并能够决定枢密院会议议程，因此能极大的影响政策方向并且能深入到内政和外交的各个领域。在他主政期间，他支持英国应大力开拓新大陆的贸易路线并且专注于国际事务中。他直接介入对西班牙，苏格兰，尼德兰，爱尔兰和法国的外交事务中。

他提倡重商主义社会并积极支持贸易提振计划，他投资俄国和地中海东部沿岸的公司。他支持约翰戴维斯和马丁费罗比舍对北冰洋的探索并且开发拉布拉多半岛的矿产，鼓励汉弗里吉布特探索纽芬兰。吉布特的航线由那些拒不承认英国国教会的天主教徒们赞助，因而沃尔辛厄姆支持这一举动，因为这样他就可以暗中将这些天主教徒迁徙到这些新大陆去了。沃尔辛厄姆是环球航行旅行者弗兰西斯德雷克的赞助人之一。他认为西班牙商船在太平洋上是易受攻击的，这种冒险攻击将提高新教的利益同时打击西班牙的势力。

沃尔辛厄姆认为应直接干预尼德兰的新教起义以打击西班牙，塞西尔则相对谨慎，他认为应出面调停此事，对此伊丽莎白表示同意。1578年沃尔辛厄姆被任命为特使前往尼德兰进行和平的斡旋同时刺探军事情报。

沃尔辛厄姆的继子克里斯托弗在卡尔雷恩和卡里克福格斯指挥守备军。他的小女儿玛丽死于1580年，时年七岁。他的大女儿弗朗西斯1583年9月21日嫁给了菲利普西德尼，对这段姻缘，伊丽莎白女王曾反对过（原因未知）。为了这场婚姻，沃尔辛厄姆为西德尼支付了1500英镑的债务，还同意他们住到自己在萨里的一处庄园。1585年外孙女诞生了，她被取名为伊丽莎白，她的教母是伊丽莎白女王，教父则是西德尼的叔父莱斯特伯爵一世。第二年西德尼便在尼德兰对西班牙作战中死亡，沃尔辛厄姆不得不“继承”了西德尼剩余的债务。他的寡妇女儿艰难生下第二个女儿，不过孩子还是夭折了。

1574年查理九世死了，安茹公爵亨利继位，称为亨利三世。1578到1581年，女王和阿伦公爵的婚姻事宜又摆上议事日程。这位阿伦公爵已经自认自己为胡格诺派的保护人和荷兰的潜在继承人。1581年中，沃尔辛厄姆前往法国讨论英法联盟事宜，而法国希望能先联姻，但是沃尔辛厄姆得到的指示是先联盟再联姻，于是他只好两手空空回到英国。作为沃尔辛厄姆个人，他是反对与法国联姻的。阿伦公爵他实际上是个天主教徒，由于法国亨利三世并无子嗣，因此他是法国王位的继承人。伊丽莎白一世已经过了生孩子的年纪，而英国王位继承人仍然空悬，如果伊丽莎白一世和法国王位继承人阿伦公爵结婚，那么一旦伊丽莎白宫车晏驾，那么整个英国便落入了法国的控制。

之后几年英法关系紧张，沃尔辛厄姆怀疑亨利三世反复无常，而且认为驻法大使爱德华斯塔福德有叛国嫌疑。斯特福德可能为了偿还他的赌债而将机密泄露给西班牙，为此沃尔辛厄姆给了斯塔福德假情报，以此迷惑西班牙。

沃尔辛厄姆对抗天主教是出于自己对新教的信仰，他对天主教徒和阴谋叛乱分子使用酷刑。沃尔辛厄姆永远无法忘记天主教徒在法国发动的巴塞罗缪日惨案，并且相信如果天主教复活则同样的惨案也将发生在英国。他雇用密探和线人来跟踪英格兰的天主教徒和阴谋叛乱者并且监视他们的信件。沃尔辛厄姆的两个手下，一个是托马斯 菲利普斯专业破译密码；另一个亚瑟 乔治，专门拆封信件而不留下痕迹。

1582年5月一封来自于西班牙驻英大使的信被约翰 福斯特拦截了下来，这封信是联络苏格兰的，信上说要用天主教的力量分裂英国并且让苏格兰女王玛丽取代伊丽莎白。1583年4月沃尔辛厄姆派出间谍打入法国驻英大使馆，作家约翰波希认为这个间谍是天文学家乔达诺 布鲁诺。之后沃尔辛厄姆获得情报弗朗西斯 思罗克莫顿（沃尔辛厄姆老朋友尼古拉斯 思罗克莫顿的侄子）与法国驻英大使有秘密联络。1583年11月，在经过6个月的监视之后，沃尔辛厄姆将思罗克莫顿逮捕，并刑讯逼供。他的供认中直接牵连到西班牙大使门多萨，他的阴谋是让苏格兰玛丽一世入侵英格兰并废除伊丽莎白。思罗克莫顿于1584年被处决而门多萨则被驱逐出英格兰。

诱捕苏格兰玛丽一世

在1584年西班牙暗杀了荷兰反抗军的领袖“沉默的威廉”之后，英国便军事干预低地国家的行动，并于1585年签署了无极宫条约。沉默威廉的死使得伊丽莎白一世的安全问题成为焦点，为此沃尔辛厄姆制订了“联合契约”，内容为凡是试图推翻和刺杀伊丽莎白女王的，一律处死。1585年3月通过了女王个人安全法案，该法案针对所有觊觎王位者和阴谋暗杀女王者。之后，苏格兰玛丽一世便被沃尔辛厄姆的朋友埃米里斯宝利特监禁起来。到了圣诞节，玛丽被转移到查特来城堡护城庄园里。沃尔辛厄姆指示宝利特，查阅玛丽所有的来往信件并且要阻断她所有的秘密通信方式。为了诱捕苏格兰玛丽一世，沃尔辛厄姆故意留了一个破绽，他知道玛丽用啤酒桶秘密通信而故意不戳穿她，让玛丽以为她可以秘密地和外界通信。1586年，安东尼巴宾顿写信给玛丽，筹措一个释放她并刺杀伊丽莎白的计划，玛丽回信同意这一计划。沃尔辛厄姆把巴宾顿和他的同党全部逮捕，同年九月14个人被处决。10月根据女王个人安全法案成立了一个36人组成的审判委员会专门审判苏格兰玛丽一世，该委员会成员包括沃尔辛厄姆。

审讯期间，针对沃尔辛厄姆提出的证据，玛丽指责道：“所有这一切都是他为了毁灭我而故意设计陷害”。而沃尔辛厄姆反驳道：“上帝作证，我的所作所为作为个人我于心无愧；作为内政大臣我本分而已”。最终玛丽被定罪并开始拟定处决诏书，但伊丽莎白对此心有犹豫。沃尔辛厄姆催促宝利特用特殊手段使玛丽速死，从而减少伊丽莎白的罪恶感。而宝利特严词拒绝了他，宝利特说道：“上帝不会允许我用这种手段亵渎我的灵魂，这将让我的子孙蒙羞，不要让法律和诏书沾染血腥”。沃尔辛厄姆暗中安排玛丽的死刑事宜，1587年2月1日伊丽莎白签署一份授权书给威廉姆戴维森（1586年成为内政部官员）。戴维森将授权书下达到枢密院的塞西尔，塞西尔召集会议在伊丽莎白缺席的情况下同意了处决玛丽并要求立即执行。于是一周之内，玛丽就被斩首了。在听闻苏格兰玛丽一世斩首的讯息后，伊丽莎白立即表示自己从未签署过杀死玛丽的诏书，而且戴维森是超越了授权书的内容越权处理，戴维森随即被关押到了伦敦塔。沃尔辛厄姆没有遭到伊丽莎白的责罚，因为在玛丽被斩首的前一周，他便请了病假，斩首一周后，他才回宫工作。1588年在塞西尔和沃尔辛厄姆的命令下，戴维森出狱。

西班牙无敌舰队

从1586年开始，沃尔辛厄姆收到许多急件关于西班牙将入侵英格兰。沃尔辛厄姆新的线人安东尼斯塔顿，他是托斯卡纳驻马德里大使的好友，斯塔顿的急件更证实了将要开战的事实。沃尔辛厄姆开始战争准备，特别是加固多佛港的城防。沃尔辛厄姆指示英国驻土耳其大使去说服奥斯曼苏丹进攻西班牙在地中海的财产，不过没有成功。沃尔辛厄姆支持弗兰西斯德雷克于1587年在加德斯的掠夺，有效地破坏了西班牙的后勤。1588年7月西班牙无敌舰队驶向英国，沃尔辛厄姆收到来自海军的急件后，将自己的本部人马260人全部加入到陆上防卫队中。1588年8月18日在驱赶了无敌舰队之后，海军司令官亨利西摩写信给沃尔辛厄姆：你用你的笔为英国所做的事超过海军在海上做的。

在情报工作上，沃尔辛厄姆有广大的情报网络的，从众所周知的新闻到鲜为人知的秘闻，从欧洲大陆到地中海遍布沃尔辛厄姆的耳目。他所建立的情报网络远胜于他的所有前任，他的情报网路甚至渗透到了君士坦丁堡和阿尔及尔，在天主教流亡者中也安插耳目。在他的诸多间谍中有剧作家克里斯多夫马洛。

早在1571年，沃尔辛厄姆便生病了，经常要回到他的庄园去休养。他抱怨自己的头，胃和背疼，并且排尿困难。医生诊断他得了癌症，肾结石，尿路感染，糖尿病。他死于1590年4月6日。历史学家威廉姆卡姆登认为沃尔辛厄姆死于膀胱癌。4月7日晚上10点，在老圣保罗教堂举行了火葬。

在1589年12月12日写下的遗嘱中，沃尔辛厄姆抱怨道：我不得不留下巨额债务给我的后人。而他真实的财产状况无人得知。女王授予他一块地，并允许他出口衣物。他主要的居住地离宫廷较远，在伦敦塔的沸腾巷。他身后没有留下什么财产，他花费巨大的金钱用于间谍工作中，可以说为女王和新教事业鞠躬尽瘁。1586年他资助牛津大学的神学讲师清教徒约翰雷诺兹。沃尔辛厄姆死后，他女儿弗兰西斯获得年金300英镑，他的遗孀厄休拉则与老仆人继续住在原来的庄园，直至1602年死去。

新教赞誉沃尔辛厄姆是：“新教信仰的栋梁之才，是慷慨无私，善于学习，具有骑士精神的人”。他是英国复兴过程中的扩张主义和民族主义者。另一方面耶稣会教徒罗伯特柏森认为他迫害天主教徒是残忍的，无人性的。天主教徒将他描绘为一个无情的，龌龊的人，并热衷于阴谋诡计。

对沃尔辛厄姆的争议持续至今。虽然他冷酷无情，但是天主教徒的行为也大致相当；都铎王朝对待罪犯的手段是当时世界比较普遍的方法，各个王国都是如此。沃尔辛厄姆私底下的性格如今无从得知，因为他的公文信件和私人信件都被政府没收。残存的文件表明他喜欢园艺和养鹰。

小说中普遍采用耶稣会信徒对沃尔辛厄姆的描述，将他写成奸诈狡猾，精于权谋之人。1998年的电影《伊丽莎白》对沃尔辛厄姆给予非常重要的戏份，不过其内容不够精确，过度突出沃尔辛厄姆的事迹，影片中将许多历史时间不同的事件集中发生在他身上。片中还错误的说他谋杀了苏格兰玛丽一世的母亲。