从此，张世简下决心不顾家里贫穷，辞去小学教员之职，考上苏州美专深造。后来，经张书旗介绍到南京中央大学艺术系旁听傅抱石、黄君壁、黄宾虹、陈之佛先生讲课。他的勤奋和执着被大哥看在眼里。张书旗在第二次赴美之前，深情地对他说：“我走后希望你到杭州去学潘天寿、吴茀之先生的笔墨技法，探求更深的造诣。”1949年秋，他考入杭州艺专从师潘、吴二先生，在他们的教导和熏陶下，作品有了新意，既吸收了潘、吴的用笔雄劲，笔墨多变，又保留了张书旗的家风，造型严谨，清新秀丽。

新中国成立后，因受到社会上极左思潮的影响，不敢公开进行花鸟画的创作。在“阶级斗争为纲”的年代，他整整画了28年幻灯片。但他始终认为中国的花鸟画有悠久的传统，是人民喜爱的珍贵画种，是我国民族艺术的精华，决不会被毁灭。所以他对花鸟画的学习始终热情不减，没有时间，就早起晚睡；夏天，一大早就骑车到动物园、中山公园去写生，晚上等孩子入睡再整理成画幅。这样坚持了十多年，从未间断，使笔墨愈加熟练，造型更为准确生动，在技法上把握住了写意花鸟的造型规律。在创作思想方面，他坚持走雅俗共赏的路子，倾注以“情”，力争达到鸟欲语、花欲言。其作品在1956年参加北京市青年美展时，深得广大群众的喜爱，荣获二等奖。受到于非闇、齐白石、陈半丁老画家的称赞和接见，寄予很大的期望。陈半丁还聘请他到新办的北京画院任画师。拿起画笔正要奋发有为的时候，爆发了“文化大革命”。他成了专政对象，遭受了半年的牢狱之苦，出狱后又下放到湖北文化部干校劳动。他被分配去打猪草，经常一个人放舟于荷塘湖沼之中，在劳动中体会大自然的美丽，勾起写生的念头。后来听说北京各大宾馆需要大量山水花鸟画装饰墙面，他想终于有用花鸟画的地方了。他从干校回到北京后，正想大干一场，又逢“批黑画”，但他仍不改初衷，继续作画。

打倒“四人帮”后，传统的山水花鸟画才得到真正的解放，他的艺术才能得以施展。1976年北京市美展上，他的《月季小鸡》得到好评，被选送出国展出。同年，文化部为抢救传统画，成立一个“创作组”，他首批入选。以后又为毛主席纪念堂、人民大会堂、中南海怀仁堂、宋庆龄故居和各大宾馆、博物馆作画。

张世简1979年应聘到中央工艺美院教花鸟画，从此他的想法和技艺才得到充分的发挥，也才有时间有条件来整理、编绘一些花鸟画论著。几年间先后出版了《写意花鸟画技法》、《写意花鸟画构图浅说》、《荷花画谱》、《国画辅导第四期》、《花鸟画法》、《中国当代艺术家画库——张世简画集》和台湾出版的《张世简国画集》。1996年荣宝斋出版了精装画册《张世简画集》，中央电视台与人民美术出版社合出了《写意花鸟画法》。北京电视台、中央电视台还多次播放张世简的“写意花鸟画讲座”，共十二讲，影响很大，受到各地美术爱好者的欢迎，现已出版了录相带，向全国发行。 2005年出版了大型精装《张世简画集》。

1989年张世简在中国美术馆和北京艺术博物馆举办个人画展及联展。他还多次应邀去新加坡、日本、韩国举办个人画展，又二次参加中国艺术代表团去日本各地进行美术交流活动。

1991年获世界和平文化奖“宝鼎艺术大奖”。1994年6月，他参与了海峡两岸组团访问台湾，并在“华视”展出作品。张世简1994年7月被聘任为中央文史研究馆馆员。

曾为中国书画函授大学副理事长，经济日报《名牌时报》社北京名人书画院顾问。

现任中国书画函授大学教授兼国画部主任、中央工艺美术学院教授，清华大学美术学院副教授、中国美术家协会会员、海峡书画联谊会理事、张书旗艺术研究会名誉会长、中央书画院名誉副院长、国际文人画家联谊会常务理事、晋州书画院名誉院长，李斯画院名誉院长和中央文史研究馆馆员。1998年浙江浦江县建立了“张世简国画院”，并展出张世简捐赠作品一百多幅师友贺赠书画六十余幅，2001年出版了《张世简国画院藏画选》。2000年3月应美国东方画廊邀请，赴美纽约参加“世博会”，展出多张作品，并参观了罗斯福总统的博物馆，在馆长的陪同下得以亲眼见到了张书旂的“百鸽图”原作，同时，张世简还赠送了二张国画给纪念馆。2001年张世简捐赠人民币10万元作为浙江省浦江县礼张村中心小学书画班奖学金。

张世简作品曾布置和收藏在人民大会堂（四扇屏）、中南海怀仁堂（松鹰图）、毛泽东纪念堂（松鹰图和孔雀图）、在北京艺术博物馆、中国美术馆、首都宾馆以及驻各国大使馆都有作品被收藏和陈列。　张世简对艺术有自己独到的见地和信念，他对继承传统与创新求变的相互关系，态度是鲜明的。对传统，既反对“数典忘祖”，又反对“泥古不化”，主张“古为今用”，汲取传统艺术的精华，来滋养自己；对创新，奉行“推陈出新”，始终坚持立足于传统的基础上探索求新，不作那水上的浮萍，随波逐流，那强头的野草，左右摇摆，他决不赶时髦而放弃自己民族的优良传统。

中国画是以笔墨为主体的，而笔墨不仅体现了积累的功夫，还反映了画家的修养，认识，性格，情操和人品，张世简对传统笔墨下过极大的功夫，具有深厚的传统功力。其画章法严谨，无不恰到好处：极简略时，含意无尽，极繁荣时，仍觉空灵，一如老将用兵，沉着周密，左右逢缘，出奇制胜。中国画素重传神，卓越的作品都是形神兼备的传神之作，大画家齐白石有他的绘画见解：“作画妙在似与不似之间；太似为媚俗，不似为欺世”。这是他作画的行动指南。张世简堂伯张爽甫，四十多年前曾特意为他写了一幅论画的书法条幅，他一直将它作为座右铭，其中有这样一来的一段话：“画有三：一、绝似物象者，此欺世盗名之画；二、绝不似物象者，往往托名写意，鱼目混珠，亦欺世盗名之画；三、惟绝似又绝不似于物象者，此乃真画。”可见国画作品之优劣，在似与不似之间。在中国画中，“神”是依附于形的，但对一个画家来说，“神”却比形更难捉摸，更难表达。在张世简心目中，神韵是花鸟画的生命和美，为此，他十分重视画外的素质，对书法、西画、文学、诗词、音乐……，无不涉猎研读。他的作品凝贮着他精神的文化素养和全面的创造才能，是精神、情趣、境界的绝妙融合，韵味隽永，给人以感染，给人以享受，在人们新中国留下极其深刻的印象。

张世简的绘画，题材丰富，贴近生活。他描绘的对象多是人们经常接触，喜闻乐见的东西，使人们有种亲切感。花鸟画题材，好多是自古以来被画家们常采用过千百遍的老题材，可是他们出自张世简的笔下，又显示了与众不同的面目，因为他在描绘对象的真实形象的同时，表达了作者的真实情感，化景物为情思，融感情与画面。这是张世简作品的特色，也是其作品有引人入胜的魅力的重要原因。如《桃花初艳鸟先到》，画面内容虽简单，却引起人们对大自然春色的遐想。又如《樱桃麻雀》、《白头多寿》、《延年益寿》《迎春》、《荣华富贵》、《百花齐放》、《大吉大利》、《春光春意春无尽》都画的十分到位，情趣盎然，有“迎得春来非自足，白花千卉共芬芳”之意境。尤其是《鹤乡》《群英图》《纵横大野顾盼非常》《雄风》等等，画得更是大气、霸气，正是“凄风渐沥飞严霜，苍鹰上击翻曙光，云披雾裂虹霓断，霹雳掣电梢平冈”。

张世简在创作中，始终不忘恩师潘天寿的教导，他强调画要把意境气韵放在首位。他说：“中国画以意境、气韵、格调为最高境界。”“格调，说到底是精神世界”。“这里的因素是很复杂的，思想水平、哲学、宗教、人生观、性格、才智、经历、审美趣味、学问修养、道德品质……都与格调有关。”“艺术之高下，终在境界层上，一步一重天。虽咫尺之隔，往往辛苦一世，未必梦见。”

在国画中，意境是通过形色美来表现的。张世简十分注重画的形式美。他的画，笔墨简炼，设色典雅，艳而不俗，清新自然，自有一种清新雅秀之感，张世简擅长画鸡，寥寥数笔，其形其神，便可掬之。如《春暖长鸡雏》中，一群在迎春花下嬉戏的鸡雏，神态各异、栩栩如生，极富情趣，使人感到一种生命的欢乐，他所擅长的白羽乌鸡，富丽典雅，几乎一绝，其用粉之妙，已到出神入化的境地。在他的笔下，无论苍松健翮、朱荷老梅、巨石修篁、山花野草……，即使几片叶、几片草，无不烂漫自然，充满生机，充溢着天地间的纯朴、旷远的自然美。有人曾说：“看张世简的画，如同读美妙的诗句，赏心悦目，可以赋出诗来。”这是很确切的评价。著作 1979年在中央工艺美术学院从事教学工作，同时编写出版了《写意花鸟画技法》、《写意花鸟画构图浅说》、《荷花画谱》、《国画辅导》、《花鸟画法》、《中国当代艺术家画库之一.张世简画集》等。

作品曾布置和收藏在人民大会堂（四扇屏）、中南海怀仁堂（松鹰图）、毛泽东纪念堂（松鹰图和孔雀图）、在北京艺术博物馆、中国美术馆、首都宾馆以及驻各国大使馆都有作品被收藏和陈列。北京电视台、中央电视台多次向全国播出张世简“写意花鸟画法讲座”十二讲、还出版了录像带。1994年由荣宝斋出版了精装画册《张世简画集》。 1989年曾在中国美术馆和北京艺术博物馆举办画展。1994年6月曾到台湾并在华视联合展出。2000年3月应邀参加纽约世博会。现为中国美协会员，中央文史馆馆员。 张世简绘画把握传统精华，强调写生与传神，既用笔雄劲、笔墨多变，又造型严谨、清新秀丽。著有《写意花鸟画技法》、《荷花画谱》、《张世简国画集》（台湾版）等，曾获世界和平文化奖“宝鼎艺术大奖”和联合国教科文组织金质奖章。

2009年12月4日，中央文史研究馆馆员、国画家张世简同志因病在北京逝世，享年83岁。 张世简病重期间和逝世后，温家宝、李克强、刘延东、朱镕基、马凯、杜青林等以不同方式表示慰问和哀悼。