1928年，赴苏联参加中共六大，在六届一中全会上当选为中央政治局委员，会后作为中共驻共产国际代表留驻莫斯科。

1931年初回国，任中央政治局常委，后到鄂豫皖革命根据地，任中共鄂豫皖苏区中央分局书记兼军事委员会主席。11月当选为中华苏维埃共和国临时中央政府副主席。他在鄂豫皖积极推行王明“左”倾冒险主义方针，并主持开展错误的“肃反”。

1932年10月，撤出鄂豫皖苏区后，带领红四方面军进入川北，与川陕边党组织创建川陕根据地，任西北革命军事委员会主席。

1935年4月放弃川陕根据地开始长征。6月红四方面军与红一方面军在四川懋功地区会师后，反对中央关于红军北上建立川陕甘苏区根据地的决定，进行分裂党和红军的活动，10月率部南下川康，在卓木碉宣布另立“中央”。

1936年6月被迫取消第二“中央”。同年7月任中共中央西北局书记。随后与红二、红四方面军一起北上，10月到达陕北。

1937年3月，中共中央在延安召开政治局扩大会议，批判他的分裂主义和军阀主义错误。为了教育和挽救他，同年9月仍派他担任陕甘宁边区政府副主席、代主席。

1938年4月初，他乘祭黄帝陵之机逃出陕甘宁边区，投靠国民党。4月18日被中共中央开除党籍。不久，加入国民党的特务组织——军事委员会调查统计局，主持“特种政治问题研究室”、“特种政治工作人员训练班”，从事反共特务活动。

1941年起任国民参政会第二、第三、第四届参政员。抗日战争胜利后，一度出任国民党政府行政院善后救济总署江西分署署长。

1948年6月在上海创办《创进》周刊，继续进行反共宣传。同年11月去台湾。

1949年冬，张国焘携妻子杨子烈和三个儿子离开台北，来到了香港。1949年转居香港。1968年移居加拿大多伦多。

1979年一个寒冬之夜，冻死于一家养老院。

张国焘出身江西萍乡的官绅世家，父亲是为官的，同时经营钱庄，张家生活富足，家世显赫。张国焘是家中长子，父亲对他寄予厚望。张氏父子常常会有思想交流，其中不乏新旧思想的碰撞。1916年10月，张国焘考入北京大学理科预科。北大求学时期，张国焘常常把自己阅读的《新青年》之类的进步书刊，寄给父亲，并坚决回绝了家里安排的亲事。

“五四运动”把张国焘推上历史前台。

1919年5月4日，北京发生的一场以青年学生为主，广大群众、市民、工商人士等中下阶层共同参与的，通过示威游行、请愿、罢工、暴力对抗政府等多种形式进行的爱国运动。“五四运动”爆发时，张国焘是北京学生联合会讲演部部长，张国焘把这些人分别组成若干讲演团和讲演小队，到北京城内外街道、火车站以及集镇等地露天讲演，散发及张贴宣传品，宣传抵制日货，揭露北京政府和亲日派。

在这场由游行最终演变为痛打卖国贼的事件中，张国焘始终冲在前面，并成为第一批被抓的学生领袖。

1919年6月7日，北京大学门口，全体学生们热烈欢迎张国焘等出狱。张国焘挺着胸膛，昂首迈步，走在队伍最前排，像个从前线凯旋的英雄。张国焘的能力和才华是出类拔萃的，但他为人心胸狭窄，虚荣心强，好强争胜，容不得别人对他的反对。

1919年6月中旬，全国学联在上海成立，张国焘作为北京学联的代表前往上海出席大会，他被推选负责总务工作，对此职务，张国焘十分不满。而此时，有“五四运动总司令”之称的陈独秀和北京学联11位重要负责人被北京政府逮捕。消息传到上海，在沪的北京学生代表决定，派不愿在全国学联就职的张国焘立即返京，组织营救工作。当时北京学联正群龙无首，张国焘旋即被推为总干事。对于这个职位张国焘很满意，颇有成就感，工作十分积极。他不仅主持会议，指导内部工作，还负责对外通讯联络，沟通各校学生意见等等，忙得不亦乐乎。他后来在回忆录中写道：“我忙得有一个月没有回到自己的寝室了，疲倦了就在办公室的睡椅上躺一会，吃饭也在办公室，每天工作十六个小时。”

但是一次次请愿的失败让张国焘失去了往日的热情，他开始反对学生请愿，并申诉自己的理由说：“学生无后盾！”他转入北大哲学系，决定一心完成学业，以期将来功成名就。但是张国焘已经被当局列入黑名单，不得不在组织的安排下转移上海，经历了短暂的流亡岁月。

张国焘在上海时期，曾与陈独秀畅谈救国理想，创建中国共产党。

1920年，共产主义小组在北京组建。李大钊为书记，张国焘负责组织工作，主要是指导工人运动。李大钊从他每个月140元的工资当中拿出80元，作为北京支部的活动经费，在他的指导下，北京共产党的工作开展得有声有色，其中最显著的要数张国焘负责的长辛店工人运动。长辛店距北京城21公里，京汉铁路北段的修车厂设在这里，有工人3000余名。张国焘经过调查，决定在长辛店创办劳动补习学校，让工人及其子女接受教育，这是发动工人运动的最佳方式。

开办学校是需要经费的，张国焘不愿再向李大钊开口，于是将当年家中邮寄给他的一年生活费300块钱捐出来。支部的同志都尽力捐款，此后这项制度逐渐沿袭下来，最终成为中共党费的来源。

张国焘、邓中夏、张太雷等人乘火车来到长辛店，动员工人和子弟踊跃报名参加补习学校。张国焘口才出众，演讲受到了工人的热烈欢迎。补习学校开办初期，张国焘、邓中夏、罗章龙等轮流担任教员，李大钊也曾到学校讲课。这一时期，张国焘常常替李大钊接待前来借阅书刊、展开辩论的师生。在张国焘的回忆里，中共一大时“北京支部应派两个代表出席。各地同志都期盼李大钊先生能亲自出席；但他因为正值北大学年终结期间，校务繁忙，不能抽身前往。结果便由我和刘仁静代表北京支部出席大会。”张国焘成为中国共产党创建人之一。

1927年8月1日，张国焘以中共中央特派代表身份，在江西南昌主持武装起义，代行政治局职权。张国焘曲解了党中央关于“起义要慎重”的意见，要求重新讨论起义。愤怒的李立三和周恩来拍案而起。当时，知道起义秘密的人已过百，一些起义部队正在调动，起义已经无法阻止。最终，张国焘只得服从多数。

“张国焘‘假传圣旨’差点葬送南昌起义”成为国内史学界的常见观点，但是张国焘至死都声称他“为了遵守纪律，曾不折不扣转达了共产国际的旨意”。1993年，小哈里森·索尔兹伯里在他的《长征——前所未闻的故事》一书中也清晰地认定张不是“假传圣旨”。

1928年，中共奉共产国际之命在苏联召开第六次代表大会。六大之后，张国焘被共产国际无限期留在苏联“学习”，纠正他的“机会主义倾向”。

1931年，刚从苏联回国的中共中央政治局常委张国焘，赴鄂豫皖根据地，主持党政军全面工作。红四方面军越战越强，根据地日益扩大，成为三大根据地和三支主力红军中发展最快最强的一支。

建设红军的同时，张国焘也曾大搞“肃反”运动。“整肃”杀害了红四军多少人，至今没有一个具体的数字，仅1931年11月22日陈昌浩在《彭杨学校报告肃反经过》一文内就承认：“这次共计肃清改逆一千人，富农及一切不好的分子计一千五六百人。”

徐向前在《历史的回顾》中记述：“将近三个月的‘肃反’，肃掉了两千五百名以上的红军指战员。”而当时的红四军不过1.5万人，还有数字是：12个团杀掉了六千人！

张国焘主持的“肃反”不仅杀人数量过多，刑讯逼供也非常残酷。杨克武少将在回忆“肃反”那段经历时说：“张国焘搞‘肃反’时，我在四方面军政治科任科长，专搞‘肃反’，杀了一些人。刑罚也是很残酷的，如灌辣椒水、手指头钉竹签子、站火砖、捆绑吊打等等，苦打成招。那时生活艰苦，战士们打地主的东西，在一起吃一顿饱饭，说这是‘吃喝委员会’。仗没打好，说是对反革命手软。”几个月的“肃反”使张国焘在红四方面军的地位无可撼动。

1937年3月，中共中央在延安召开政治局扩大会议，批判他的分裂主义和军阀主义错误。为了教育和挽救他，同年9月仍派他担任陕甘宁边区政府副主席、代主席。1938年4月初，他乘祭黄帝陵之机逃出陕甘宁边区，投靠国民党。4月18日被中共中央开除党籍。不久，加入国民党的特务组织——军事委员会调查统计局，主持“特种政治问题研究室”、“特种政治工作人员训练班”，从事反共特务活动。1941年起任国民参政会第二、第三、第四届参政员。抗日战争胜利后，一度出任国民党政府行政院善后救济总署江西分署署长。1948年6月在上海创办《创进》周刊，继续进行反共宣传。同年11月去台湾。1949年转居香港。1968年移居加拿大多伦多。曾经写作《我的回忆》。