他初任会稽知县，办案神明，尤善断疑案，对为霸一方，行凶作恶者，总是立时查办，不留积案，因此，百姓把他当作神一样看待。因他品德高尚，政绩显著，被擢升为礼部给事中。

时魏忠贤擅权，排斥异己，那些督抚内官也都是崇功建祠之辈。由于魏忠贤的势力横行，朝中与朝外的大臣皆人人自危，天天提心吊胆，然而彭汝楠却耿介不群，毫不畏惧。他常常向熹宗上疏《劾魏忠贤疏》，要求纠正魏阉“昌秩滥荫”的作法，切责魏阉“虚耗钱粮、册封海外之役”的弊政。冒死上疏，请求严办魏阉之罪。他指谪奸佞，刚正不阿，不畏权贵，不怕杀头，数百年来备受钦仰。彭汝楠上疏红丸一案，触怒皇帝，贬为省刑薄税。魏忠贤原想拉拢他，纳为己用，但被他严词拒绝，于是用假诏削去了他的官职。

天启七年（1627）八月，熹宗驾崩，思宗即位，改年号为崇祯元年，并黜去了魏忠贤之职，把他安置凤阳，接着又下旨逮治。而彭汝楠被崇祯帝起用为大理寺丞，又升为太常卿，不久转为兵部右侍郎。他屡有疏议上奏，皆中机宜，因此又被崇祯帝提拔为左侍郎。后来因地方上流寇活动猖獗，他力议筹饷清剿，却与当事的大臣意见不合，便向皇上请求辞官归里。