17世纪起，法国殖民者曾在此处建有小规模的聚居点，但未形成大的规模。1795年，在美国赢得获取西北领地的伐木之战（Battle of Fallen Timbers）后，托莱多开始有美国人居住。1824年伊利运河开始建设后，伊利湖成为了水运要道，港口托莱多因此开始扩建。托莱多最初是密歇根领地（分离于西北领地，是密歇根州的前身）的一部分，但是在1833年被已经先加入美国联邦的俄亥俄州侵占。1835年，准备加入联邦的密歇根州为了夺回托莱多，与俄亥俄州在托莱多以西对峙并交火，持续一年之久，史称托莱多战争。最终在联邦政府的调停下，托莱多划归人口更多的俄亥俄州，而作为补偿，密歇根州获得了原属于威斯康辛的密歇根上半岛。

19世纪后半叶，水运的地位逐渐被铁路代替，托莱多转而发展铁路。铁路也带动了玻璃制造、家具制造和酿酒等产业的发展，托莱多因此得以从一个单纯的港口转变为一个综合性的城市。而其玻璃产业的发展让它拥有了玻璃城（Glass City）这个昵称。随着城市的发展，教育业亦在此兴起，托莱多大学和鲍林格林州立大学等高等院校先后在19世纪后期和20世纪初期成立，成为了美国中西部重要的科研中心。20世纪初期，托莱多受到了经济大萧条的打击。在罗斯福实行罗斯福新政后，托莱多恢复发展。在新政期间，托莱多建成了托莱多动物园和托莱多艺术博物馆等重要项目。随着附近的工业重镇底特律的汽车产业的发展，托莱多也有了自己的汽车产业。吉普汽车公司于1941年在托莱多诞生。