1502年受佩鲁贾的蒙杜杰修道院院长委托，创作《圣母加冕》，至1503年完成。

由于佩鲁吉诺因故回佛罗伦萨，拉斐尔便离开了佩鲁贾，同一些朋友去了卡斯特罗城。他在这里用那种风格为圣阿格斯蒂诺教堂画了一幅木板画，又在圣多米尼克教堂画了一幅耶稣受难像，这些画若不是署有拉斐尔的名字，都会认作是佩鲁吉诺的作品。1504年在这座城市的圣弗朗切斯科教堂，他还画了一幅《圣母的婚礼》，这幅画表明拉斐尔在技巧上已完善并超越了佩鲁吉诺的风格。

当拉斐尔模仿师傅的风格获得极大声誉之际，教皇庇护二世将锡耶纳大教堂藏经楼的装饰工作委托给了平图里乔。平图里乔便携同拉斐尔来到锡耶纳，拉斐尔在这里为该工程画了一些草图。不过因为拉斐尔听到锡耶纳许多画家对达·芬奇和米开朗基罗在佛罗伦萨制作的画作赞不绝口，便在工程尚未完工时就去了佛罗伦萨。

1504年到达佛罗伦萨后，拉斐尔与里多尔佛·吉兰达约、亚里士多德·达·圣加罗等年轻画家建立了友谊，尤其是塔德奥·塔德伊经常邀请拉斐尔去自己家里吃饭。拉斐尔为了回报他，便为他画了两幅画，这些画呈一种过渡型风格，介于早期的佩鲁吉诺技法与他后来学会的另一种技法之间。’拉斐尔与洛伦佐·纳西也很要好，并由于洛伦佐新近娶了妻子，拉斐尔便为他画了一幅圣母与圣婴的画。

拉斐尔回到佩鲁贾后，于1505年为圣母玛利亚修会教堂的安西德伊礼拜堂画了一幅画《圣母子，施洗者圣约翰及巴里的圣尼古拉斯》（又名《安西帝圣母》），接着他又为圣西维洛的圣母礼拜堂、卡马尔多利修会的一座小型修道院画了一幅壁画，基督沐浴在光环中，天使们簇拥在周围，6名圣徒分坐两旁。在这幅壁画上，他用巨大的字体署上了自己的名字。后来，该城圣安东尼奥·达·帕多瓦的修女们聘请他画一幅圣母与身着衣装的基督像，他遵照她们的要求完成了这幅画。

拉斐尔离开佩鲁贾前，阿塔兰塔·巴利奥尼夫人恳请他在圣弗朗切斯科教堂的礼拜堂画一幅木板画。由于当时无法满足她的愿望，他答应处理完佛罗伦萨的事务回来后，再了却这桩心愿。

逗留佛罗伦萨期间，他将无数心血投入绘画学习中，同时也为礼拜堂那幅画设计草图。拉斐尔在佛罗伦萨研究了马萨乔的早年画作，亲眼目睹了莱奥纳多与米开朗基罗的作品，这促使他更为刻苦地钻研。并且当时拉斐尔与圣马可修道院的弗拉·巴托罗米奥十分要好，此人的着色技巧让拉斐尔甚为着迷，便决定效仿。作为回报，他将这位前辈一度忽略的透视技法传授给他。

然而，就在两人感情日益深厚之际，拉斐尔被召回了佩鲁贾，在那儿用已在佛罗伦萨设计好了草图，开始绘制阿塔兰塔·巴利奥尼委托的订货。这幅绘画表现的是安葬基督的情景，在制作的时候，拉斐尔设想了人们在将自己最热爱的亲人抬去安葬时所流露的悲痛情感。完成这件作品后，拉斐尔回到佛罗伦萨，受市民德伊之托，为他们在圣灵教堂的礼拜堂画一幅祭坛画。于是他着手工作，草图进展很快，同时，他也画了一幅画送往锡耶纳。

1508年4月21日，拉斐尔从佛罗伦萨给他在乌尔比诺的叔叔写了一封信，内容是要他叔叔想办法帮他取得一份推荐信：佛罗伦萨市政广场的项目中，他想投标其中一间会客室的装饰部分（但此事没有下文）。由于布拉曼特正在为教皇尤利乌斯二世效力，并出于两人曾有的少许联系与同乡之谊，他写信告诉拉斐尔已说服教皇为教皇宫增建一些房间，拉斐尔或许有机会在那里一显身手。于是，拉斐尔抛下在佛罗伦萨的工作以及德伊尚未完工的订货（不过这幅画已几近完工）去了罗马。在离开佛罗伦萨之际，他将作品托付给里多尔佛·德尔·吉兰达约，请他完成图中一些蓝色的衣饰。

到达罗马后，拉斐尔发现，这些房间的绝大部分已经画上了图案，如皮耶特罗·德拉·弗朗切斯卡画了一幅画，卢卡·达·考托纳完成了一面墙，而阿雷佐圣克莱芒特教堂的修士唐·皮耶特罗·德拉·加塔已经着手工作。米兰人布拉曼蒂诺也画了几幅画，多数为肖像画。拉斐尔受到教皇尤利乌斯二世的热烈欢迎，他在梵蒂冈宫的“签字厅”画了的第一幅画为《圣礼之争》。拉斐尔先完成了四面墙的构图，然后是天顶部分，但他首先绘制的是天顶的四位人格化的女神形象。

1509年1月13日教皇的财政支出中已经明确有给拉斐尔的支付账户。10月4日，拉斐尔被授予教会“首席画家”的荣誉头衔。

在装饰第二议事厅期间，米开朗基罗在西斯廷礼拜堂的工程上与教皇发生了冲突而逃往佛罗伦萨。布拉曼特掌管了礼拜堂的钥匙，由于与拉斐尔的关系不错，特许他入内观看，以便学习米开朗基罗的技法。

1511年8月16日，教皇尤利乌斯二世在宫殿内设置画室，请拉斐尔画肖像。

1512年5月24日的信件中显示，曼特瓦候妃伊莎贝拉要求拉斐尔画一个半身长、着盔甲的费德里科·贡扎哥像。

1513年1月11日及2月19日，分别接到梵蒂冈教廷大使曼特瓦的两封信请拉斐尔画肖像。2月21日尤利乌斯二世去世，拉斐尔不得不暂时停下签字大厅的工作，不久利奥十世上台之后，拉斐尔首先完成的是埃利奥多罗厅的壁画。7月7日，拉斐尔收到来自新教皇利奥十世给的第一笔佣金——50枚达克特金币。

1514年3月拉斐尔开始装饰另一个房间——博尔戈火灾厅，整个设计包括四个不同的场景，而每幅画都有教皇利奥十世的身影。此项工程开始时间正是布拉曼特去逝当天，利奥十世为了填补布拉曼特负责的空缺而组织了一场竞选。最终，拉斐尔于4月1日以一年300枚达克特的薪金被暂时任命为圣彼得大教堂的首席建筑师，作为布托曼特继任建筑师的官方聘书以教皇赦书的形式在7月1日颁发。由于缺乏建筑师的实践经验，拉斐尔还得到了两位经验丰富的协作人的帮助——来自维罗纳的弗拉·乔孔多、和来自美第奇的建筑师老朱利亚诺·达·桑加罗。在极短的时间里，他们就帮助拉斐尔增进了建筑的专业知识，并要求他看维特鲁威所设计的建筑经典案例。

1515年6月15日作西斯廷教堂礼拜挂画草稿。8月27日，拉斐尔被任命为罗马古迹保护官，这个职位要求具备广泛的古典建筑、雕塑和绘向的知识，为他以后的室内装饰工作积攒了大量经验。在6月7日回信给伊莎贝拉·蒂斯杜、11月8日回信给卡斯提勇尼、11月30日回信给伊莎贝拉夫人的信上，言及她们期望拉斐尔的“小品”绘画。

1516年在4月1日写给希艾纳的信中，提及画了《巴达沙雷·卡斯提勇尼肖像》等数件作品。

1517年画了一幅贵妇人肖像画。10月，以三千金币购入邸宅。

1518年在从1月22日至2月5日的信中提及，完成洛伦佐·迪·美第奇肖像。3月1日至6月19日的数封信中记载，完成《圣米卡埃尔与魔鬼》《圣家族》等作品。5月15日购入在罗马的葡萄园。

1519年向利奥十世提出有关罗马遗迹与古代都市地图稿本的保护问题。5月7日领到教廷财务局支付的一千金币。完成七幅西斯廷教堂礼拜挂毡画手稿。同时作油画《拉·弗娜利娜》，以及在罗马的法尔奈塞作宫壁壁画《爱神和三美神》和油画《基督显容》。

1520年，拉斐尔返家发了高烧，但医生只认为他是受了风寒，不久后于4月6日耶稣受难日逝世。

拉斐尔是个非常多情的男子，总是沉湎于女色。因而，当密友阿格斯蒂诺·奇基请他为私邸的第一敞廊作画时，拉斐尔却因迷恋一位情妇而忽略了这份工作。阿格斯蒂诺在友人的帮助下，费尽周折想出一个办法，他将这位女士延请至家中，安顿在拉斐尔作画的工作间，才使这幅画得以完工。

拉斐尔人缘极好，十分懂得尊重人，据说他只要在某地待上五分钟，就会有人来求画，对此拉斐尔很少拒绝。此外，拉斐尔与达·芬奇、米开朗琪罗一样，都要效力于教皇尤利乌斯二世。但拉斐尔与尤利乌斯二世一向处得很好，而随后的利奥十世也非常喜欢拉斐尔，特地赐给他一顶红衣主教的帽子，还把红衣主教毕比印纳的一个侄女玛利亚许配给他。虽然拉斐尔对此心存不满，但他没有直接回绝，而是一直拖着这桩婚事不办，直至自己意外死亡。

拉斐尔从小受到其父柔美细腻的画风和乌尔比诺画派的影响，走上了独创的道路。25岁之前已创作了大量圣母像，并因此闻名于世。他笔下的圣母既不是以往那种清苦的形象，也不同于威尼斯画派那些放荡不羁的圣母，她们是宁静和贤淑的女子形象，就像人间的母亲一样，洋溢着温情的人性。1504年，他来到佛罗伦萨，学习了达·芬奇的被称为“烟雾”的技巧，形成了新的风格。

拉斐尔的作品充分体现了安宁、和谐、协调、对称以及完美和恬静的秩序——从这个意义上说，他的作品确实可被称为“人文主义及文艺复兴世界的顶峰”（朱利亚诺·布里甘蒂，1988年）。

在1504—1508年中，拉斐尔创作的最有名的几幅圣母像包括：《大公爵的圣母》《草地上的圣母》《花园中的圣母》等。以《花园中的圣母》为最佳，虽是宗教画，然而却洋溢着人世间幸福、美好的情调。圣母侧身而坐，照看着两个正在嬉戏的孩子，一个是耶稣，另一一个是施洗约翰。画面线条柔和，远景优美，近景是鲜花遍地；天空有几朵轻盈的白云，映着柔和的微光。情与景富有浓郁的诗意。

1508年到1520年是拉斐尔的艺术创造力发挥到登峰造极的时代。他的梵蒂冈第一厅按照诗人德拉·欣雅杜尔的诗所配的画，《圣礼之争》《雅典学派》《帕那苏斯山》《三德像》等这些壁画虽然是为罗马教廷服务的，但拉斐尔巧妙地使它体现了自己的人文主义思想。拉斐尔根据诗人德拉·埃利奥多罗的诗为梵蒂冈宫第二厅配制了四幅壁画：《赫里奥多罗被逐出神殿》《波尔神纳的弥撒》《彼得被救出狱》和《教皇和阿提拉会见》，这组画的主题是歌颂教皇的权力及其胜利。其中的《彼得被救出狱》最为精彩，艺术家以生动的情节和高超的技巧描写了天使营救彼得出狱的机智、勇敢和紧张、惊险的细节，为人们所赞叹。拉斐尔为梵冈蒂宫第三厅创作壁画《波尔奇宫的火警》，原本是宣扬教皇利奥四世用祈祷消灭了火灾奇迹的，在这里却歌颂了意大利劳动人民依靠自己的力量战胜了火灾。拉斐尔在这时期最有名的肖像画有《教皇尤利乌斯二世》《教皇利奥十世》，尤利乌斯二世被塑造成一个意志坚强和性格暴戾的形象，而利奥十世被刻画成为一个阴险而又狡诈的野心家。此外如《红衣主教托里佛利齐奥肖像》《卡昔利翁肖像》《乔万娜·达拉戈纳像》等，都是拉斐尔这个时期最杰出的作品，他善于表现人物性格特征和风度。不过艺术家最擅长的本领还是善于表现女性美，如《阿拉贡的约翰娜》和《东娜·维拉塔》。前者用紫红色的天鹅绒和深褐色的调子来表现人物的高贵身份，后者用金黄色的调子来描写肌肉的柔嫩和披纱的透明感。

拉斐尔后期最负盛名的圣母像有《椅中圣母》《西斯廷圣母》等。《椅中圣母》中拉斐尔以人间常见的家庭欢乐情景，来描绘圣母子之间母慈子爱的深厚的天伦之乐。在《西斯廷圣母》中拉斐尔一反传统手法采取了一系列新的表现手法，让人们从运动的观点和运动的感觉来观赏圣母下凡，从构图来看显著的特点是稳定的安详感和旋律般的运动感，这一杰作被高度评价为可与《蒙娜丽莎》媲美，都是人类文化艺术宝库中的稀世瑰宝。

拉斐尔在短短的一生中，创作了300多幅作品。他的艺术，被后人尊为“古典主义艺术”，他的作品被尊为“创作典范”而享有盛誉。

拉斐尔的画作中以描绘圣母的画幅占绝对优势，所以人们习惯上把拉斐尔与娇美柔顺的圣母形象联系在一起。他享有罗马教皇梵蒂冈宫廷画家的最大荣誉，与达·芬奇和米开朗琪罗并称为意大利文艺复兴时代的三杰，几个世纪以来，被人歌颂为最伟大的天才画家。就外观来看，拉斐尔是一位无怀疑、无苦涩的畅朗诗人、画家，而且具有极为敏捷的超人才华。他把文艺复兴时期新柏拉图主义的艺术理想，好像轻而易举地就予以形象化。

拉斐尔在美术史上对意大利文艺复兴艺术贡献之大，是任何人都不能否认的史实。虽然，拉斐尔在艺术成就上论英智与创造，他不如达芬奇；论气魄与造型，他不如米开朗琪罗；论色彩与官能，他也不如威尼斯画派，可是他却能充分发挥他综合性的艺术天才，因而他能够缔造文艺复兴时代最辉煌的艺术业绩。拉斐尔很早就吸收了前代艺术大师画风与技法的精髓，然后再把这些精髓统一在自己的实际创造里，并且将重点放在人间理想美的表现上，具体刻画了文艺复兴时代的艺术调和精神，使他成为一位温厚圆熟的人文主义艺术大师。这种理想化的美之调和，就是拉斐尔艺术的精神所在。

拉斐尔怀抱着新柏拉图主义艺术理想，以其洗练的画技，将文艺复兴的人文主义发挥到极致。虽然他留下的作品不多，其作品所展现的光华，影响后世甚远。拉斐尔从前代艺术大师们的画风的技法中撷取养分，幻化出柔和、圆润、饱满的调和之美。他的圣母系列作品，更是美术史上不可多得的杰作。拉斐尔以世俗化的手法，将传统的宗教题材描绘成现实生活中的理想美，称颂一般人类线性的光辉，洋溢着幸福与欢愉，更加体现了他的人文主义思想。拉斐尔的艺术被后世称为“古典主义”，不仅启发了巴洛克风格，也对17世纪法国的古典学派产生深远影响。就美术史的角度而言，拉斐尔不仅是文艺复兴时期的画家，更为后世开启一扇创作黄范的新窗。