12月，第1师在冬季反“扫荡”作战中，集中10个团的兵力，采取截击、围攻、袭击等战术，歼灭日伪军500余人，取得如皋县丰利镇和东台县三仓镇等战斗的胜利。

1942年5月，第1师以抗大苏中大队为基础成立抗大第九分校（后改为苏中公学）。

6月起，第1师进行了为期半年的反日伪军“清剿”的斗争，相继取得南通县石港、谢家渡等战斗的胜利，给日伪军以沉重打击。同时，实行精兵简政和主力军地方化，各旅保留1个主力团，其余各团编入地方武装，提高了主力和地方武装的战斗力。

10月，第1、第6师领导机关合并，归粟裕统一指挥，对外仍保留原番号。

12月，苏中军区海防团扩建为海防纵队，开展海上抗日斗争，开辟了苏中与苏北、山东、浙江等地区的海上交通线。

年底，第2旅主力南渡长江，与第6师第16旅合编，仍称第16旅。第2旅留在苏中的人员重组第2军分区机关（1944年11月撤销）。

1943年4～12月，苏中各部队全力支援第4军分区军民在南通、如皋、海门、启东地区进行的反“清乡”斗争。第1师开展整风运动，进行军政训练。

8月，挫败日伪军8000余人对东台、泰兴地区的“扫荡”。

1944年，第1师开展攻势作战。

1月，在高邮、泰兴等地攻克日伪军据点17处。

3月，取得车桥战役的胜利，打通了与淮北、淮南、苏北的战略联系。

9～10月，第4军分区军民接连发动攻势，历时45天，取得反“清乡”斗争的胜利。在此期间，刘先胜任第1师参谋长。

12月，成立第5、第6军分区，在苏南丹（阳）北、武（进）北和苏（州）常（熟）太（仓）澄（江阴）锡（无锡）地区恢复和加强武装建设，保障长江南北交通的顺畅。

12月下旬，粟裕率3个团南渡长江，执行中共中央赋予的发展东南的战略任务。叶飞继任苏中军区司令员。同时成立苏中军区教导旅。

1945年1月，第1师南下部队与第16旅在浙江省长兴地区会师后，成立苏浙军区，粟裕任司令员，谭震林任政治委员（未到职），下辖2个军分区和4个纵队：第16旅编为第1纵队，浙东游击纵队编为第2纵队，第1师南下部队编为第3纵队，4月由叶飞率教导旅3个团第二批南下，编为第4纵队。苏浙军区主力在浙西天目山地区击退国民党顽军的进攻，取得三次自卫反击战的胜利，开辟了苏浙皖边敌后根据地。

4月下旬，苏中军区主力在高邮县三垛伏击战中获胜，歼灭日伪军1800余人。第1师主力相继南下后，管文蔚任苏中军区司令员，陈丕显任政治委员。

7月，苏中军区重新组建教导旅，8月，又迅速组成3个旅。

8月中旬，苏浙军区部队开展对日伪军全面反攻作战，连续攻克高淳、溧阳、金坛、宜兴、溧水、句容、长兴、安吉、郎溪、广德、南汇等县城，威逼南京、上海、杭州等大城市；苏中军区部队向日伪军发动猛烈进攻，连克扬中、靖江、启东、东台、兴化、宝应、泰兴、如皋、海门、盐城诸城，使苏中、苏北连成一片。

10月，苏浙军区部队撤至苏中、苏北，其第2、第4纵队及苏中军区教导旅编为新四军第1纵队；第1、第3纵队分别编为华中野战军第6、第8纵队；苏中军区部队编为第7纵队。

新四军第一师辖第1、第2、第3旅，共1.2万余人。

新四军第1师在抗日战争中，歼灭日伪军6.6万余人。到全面反攻前，主力部队发展到3.1万余人，组建地方武装6000余人。

新四军第一师军政委员会是中国共产党在新四军第一师的集体领导机构。1941年4月30日，经中共中央军事委员会批准，在新四军第一师设立军政委员会，由粟裕、刘炎、钟期光、周林4人组成，刘炎任书记。1942年3月，刘炎因病休息，粟裕代理书记。1944年8月，增补刘先胜为委员。抗日战争胜利后撤销。