永宁元年（301年），司马伦篡位后，自立为皇帝，司马衷被奉为太上皇，皇太孙司马臧被杀。三月，齐王司马冏起兵反司马伦，受到成都王司马颖、河间王司马颙、常山王司马乂等的支持。司马伦兵败。淮陵王司马漼杀司马伦的党羽，驱逐司马伦，引司马衷复位。司马伦被杀。五月，立襄阳王司马尚为皇太孙，并以羊献容为皇后。六月，东莱王司马蕤谋推翻司马冏的专权，事漏被废。十二月，李特开始在四川反晋，这是成汉的起点。

起初，皇太孙司马尚夭折，司马覃被立为太子。太安元年（302年）五月，李特在四川击败了司马颙派去讨伐他的军队，杀广汉太守张微，自立为大将军。十二月，司马颖、司马颙、新野王司马歆和范阳王司马虓在洛阳聚会反司马冏的专政。司马乂乘机杀司马冏，成为朝内的权臣。

太安二年（303年）三月，李特在攻成都时被杀。四月，他的儿子李雄占领了成都。到年末，李雄几乎占领了整个四川盆地。五月张昌、丘沈反，建国汉，杀司马歆。八月，司马颖和司马颙讨伐司马乂。十月，司马颙的军队攻入长安，在此后的洗劫中上万人死亡。此后两军在长安城外对阵，连十三岁的少年都被征军，同时两军都征募匈奴等的军队。最后司马乂兵败被杀。司马颙成为晋朝举足轻重的人物。

永安元年（304年），司马衷受到司马颙的威胁越来越大，因此下密诏给刘沈和皇甫重攻司马颙，但没有成功。司马颙的军队在洛阳大肆抢劫。二月，废皇后羊氏和皇太子司马覃，立司马颖为皇太弟。司马颖和司马颙专政。但六月，京城又发生政变，司马颖被逐，羊氏复位为皇后，司马覃复位为太子。七月，司马衷率军讨伐司马颖，在荡阴被司马颖的军队打败，司马衷面部中伤，身中三箭，被司马颖俘虏。羊氏和司马覃再次被废。八月，司马颖被安北将军王浚战败，他挟持司马衷逃亡到洛阳。一路上只有粗米为饭。十一月，司马衷又被司马颙的将军张方劫持到长安，张方的军队抢劫皇宫，将皇宫内的宝藏洗劫一空。到年末，司马颙再次在长安一揽大权，司马越成为太傅。同年李雄在成都称成都王，成汉建国，刘渊自称汉王，建立前赵。

永兴二年（305年），司马颙和张方的军队、司马颖的军队、司马越的军队和范阳王司马虓的军队在中原混战，基本上西晋的中央政府已经不存在，中国边缘的地区纷纷独立。到永兴二年（305年）末，司马越战胜，司马颙杀张方向司马越请和，但无效。光熙元年（306年），司马越手下的鲜卑军队攻入长安，大肆抢劫，二万多人被杀。九月，司马颖被俘，后被杀。八王之乱终。

光熙元年十一月庚午日（307年1月8日），司马衷在洛阳显阳殿驾崩，终年48岁，相传被东海王司马越毒杀，死后被安葬于太阳陵（今河南洛阳），谥号孝惠皇帝，他的弟弟司马炽（284年—313年）即位，改元永嘉，即晋怀帝。

张泓：“太子不学。”

卫瓘：“此座可惜！”

《晋书》史臣曰：“不才之子，则天称大，权非帝出，政迩宵人。褒姒共叔带并兴，襄后与犬戎俱运。昔者，丹朱不肖，赧王逃责，相彼凶德，事关休咎，方乎土梗，以坠其情。溽暑之气将阑，淫蛙之音罕记，乃彰蚩笑，用符颠陨。岂通才俊彦犹形于前代，增淫助虐独擅于当今者欤？物号忠良，于兹拔本，人称袄孽，自此疏源。长乐不祥，承华非命，生灵版荡，社稷丘墟。古者败国亡身，分镳共轸，不有乱常，则多庸暗。岂明神丧其精魄，武皇不知其子也！”赞曰：“惠皇居尊，临朝听言。厥体斯昧，其情则昏。高台望子，长夜奚冤。金墉毁冕，汤阴释胄，及尔皆亡，滔天来遘。”

胡三省：“孰谓帝为戆愚哉！”

王夫之：“惠帝之愚，古今无匹，国因以亡。”

司马衷从小智商低下，司马炎对此很发愁，担心司马衷会丢了祖宗开创的家业。有一次，司马炎为了测验一下司马衷的思维能力，特意出了几道问题考他，并限他三天之内交卷。司马衷拿到题目以后，不懂作答。他的妻子贾南风是个很聪明的人，有见及此，便立刻请来几位有学问的老先生为司马衷解答难题。

司马炎看了答卷后，以为儿子的思维还是很清楚的，也就放心了。可是司马炎一死，司马衷即位，遇事要他自己定策，就闹出了不少笑话。

有一年夏天，司马衷与随从到华林园去玩。他们走到一个池塘边，听见里面传出咕咕的青蛙叫声。司马衷觉得很奇怪，于是便问随从这些咕呱乱叫的东西，是为官或是为私的？随从就说：“在官家里叫的，就是官家的；若在私家里叫的，就是私人的。”

又有一年闹灾荒，老百姓没饭吃，到处都有饿死的人。有人把情况报告给司马衷，但司马衷却对报告人说：“没有饭吃，他们为什么不吃肉粥呢？”报告的人听了，哭笑不得，灾民们连饭都吃不上，哪里来肉粥呢？由此可见司马衷是如何的愚蠢糊涂。

永兴元年（304年）七月二十四日，石超的军队突然杀到，司马衷的军队在荡阴大败，司马衷脸部受伤，中了三箭，百官及侍卫人员都纷纷溃逃，只有嵇绍穿着朝会时的礼服，下马登上司马衷的车驾，挺身保卫天子，石超的军士把嵇绍拉到车辕中要砍杀。司马衷说：“这是忠臣，不要杀他！”回答说：“奉皇太弟（司马颖）的命令惟独不侵犯陛下一人而已。”于是杀了嵇绍，鲜血溅到司马衷的衣服上，司马衷为他的死哀痛悲叹。等到战事平息，侍从要浣洗御衣，司马衷说：“这是嵇侍中的血，不要洗去。”

司马衷于泰始三年（267年）被立为太子，他的母亲是晋武帝的皇后杨艳。作为次子他被立为太子是因为他的哥哥司马轨很早就死了，也有说是晋武帝为了将来传位给他宠爱的聪明孙子湣怀太子司马遹。司马衷一般被评价为“甚愚”或“白痴”，这个说法可能主要基于以下两个原因：

首先晋惠帝司马衷显然无法解决他统治时期的政治困难，造成了八王之乱，他本人成为他人的傀儡，最后被东海王司马越毒死。

其次晋武帝司马炎亲身经历了曹魏的兴衰，因而对皇朝继承人的能力和成长非常关心，但在《晋书》中记载武帝也多次对晋司马衷的能力表示怀疑并多次对他的能力进行考验，而司马衷则在太子妃贾南风及谋臣的献策下通过了这些考验。

不过，有研究认为，司马衷即使无法对付当时的政局，但从今天的医学概念来说他不能算作是一个白痴。虽然如此，值得注意的是在《晋书·惠帝纪》中对司马衷时期的大事虽然有很多报道，但对司马衷本人的言行、作为和决定却所言甚少。