三月，桓温先头部队攻克上洛(今陕西商州)和青泥(今陕西蓝田南)，俘秦荆州刺史郭敬，司马勋攻掠秦之西边部分地区。前凉秦州刺史王擢也举兵响应，进攻陈仓(今陕西宝鸡市东)。东晋大军压境，秦帝苻健派太子苻苌、丞相苻雄、淮南王苻生、平昌王苻菁、北平王苻硕率军5万屯于蛲柳(今陕西蓝田县南)抗击东晋军。四月，桓温率军在蓝田(今属陕西)与秦军交战。苻生骁勇善战，单骑突阵十数次，杀伤东晋将士甚众，桓温督众力战，击败秦兵；将军桓冲在白鹿原(今陕西蓝田西灞河、产水之间)又败苻雄军。桓温军边战边进，进抵长安城东灞上(今陕西西安市东北)。苻苌退守长安城南，秦主亲率6000老弱坚守长安小城，悉发精兵3万，派大司马雷弱儿等与苻苌合兵共拒桓温军。长安城外的三辅郡县纷纷投降桓温。关中百姓牵牛担酒，欢迎东晋军。是时，顺阳太守薛珍力劝桓温进军长安，桓温不从，贻误战机。前秦适时组织反攻，苻雄率骑兵7000在于午谷袭败司马勋军，司马勋退守女娲堡(疑今陕西秦岭北麓户县或周至县)。五月，王擢部克陈仓，杀秦扶风内史毛难。苻雄率军在白鹿原大败桓温，斩东晋士卒万余人。此时东晋军粮食紧缺。桓温指望关中麦熟补充军粮，但秦人坚壁清野，已将小麦割完，使桓温军粮秣供应困难。