1912年春，曹任南京政府教育部主事。同年秋，范源濂任北京政府教育部总长，委曹为教育部秘书。1913年被熊希龄委任为国务院秘书。曹不满袁世凯的所作所为，不愿在袁的政府内供职，自请离任。

1914年初，任汉阳造纸厂厂长，着力恢复厂务，改造设备，聘请美籍工程师教习新技术，造出了多种优质纸张。袁世凯称帝后，曹辞职回湘，撰写了大量讨袁文章。讨袁胜利后，谭延闿第二次督湘，曹受谭之邀，组织湖南育群学会，与美国雅礼会合办湘雅医院和医学专门学校（今中南大学湘雅医学院），被推选为会长兼湘雅医学会董事部部长、干事部部长。

1923年用自己多年积蓄创办文艺中学。同年夏任长沙市政公所总理，在职两年多，完成市环城马路的建筑。1926年，湖南省政府主席唐生智委曹为省教育司司长。北伐开始后，任国民革命军第八军秘书长，参加北伐，蒋介石叛变革命后，唐生智东征讨蒋，曹为唐撰写讨蒋电文，失败后唐下野，曹亦去职。

1929年，谭延闿委曹为湖南省政府委员，1930年兼任湖南大学代理校长，曾出面营救毛泽东的夫人杨开慧，又安排杨开智在湖南大学图书馆工作，极力掩护毛岸英、毛岸青、毛岸龙三兄弟。出资租船，由保姆陈玉英将岸英三兄弟护送到武汉。1931年底曹被任命为湖南省教育厅厅长，因撰写过讨蒋文章，被蒋介石强令何键免去其教育厅厅长和湖南大学校长职务。1934年至1935年代理湖南省政府主席。1936年省政府改组，被免去省府委员，乃专心办文艺中学，倡导“教育救国”，认为救国“要的是科学，要的是经济，要的是人才”，乃以育人为己任，并将六十大寿所得贺礼万余元全部用来建筑文艺中学的实验室和图书室。抗战期间，文艺中学由长沙迁宁乡、安化、湘乡等地，曹随同师生转徙流离。抗战胜利后，文艺中学迁回长沙，曹任校长兼任湖南大学中文系教授。

1949年，曹帮助程潜做湖南和平起义工作，并常在湖南大学文艺中学师生中演讲，宣传爱国思想，策励学生为长沙和平解放作贡献。新中国成立前夕，曹获悉白崇禧逮捕了湖南大学、湖南一师的进步学生，立即出面为之保释。是年8月5日，曹与唐生智等社会各界人士联名通电响应程潜、陈明仁和平起义。

新中国成立以后，曹任湖南人民军政委员会顾问，1955年任湖南省人民委员会参事，湖南省文史研究馆副馆长，第一届、第二届湖南省人大代表，第一届、第二届湖南省政协常委。

曹典球于1960年4月5日在长沙因病逝世，享年84岁。

曹典球与毛泽东的岳父、杨开慧的父亲杨昌济（字怀中）及徐特立是好友和同科秀才，关系非同一般。他对毛泽东创办《湘江评论》、领导驱张运动、成立中共湘区区委、发动秋收起义等都非常关注，积极支持，并与毛泽东、蔡和森等建立了深厚的友谊。

1930年10月中旬，毛泽东的夫人杨开慧被捕入狱，同时被捕的还有毛泽东8岁的长子毛岸英和保姆陈玉英。时任湖南大学校长的曹典球闻讯后，冒着生命危险给何键写信，说：“杨开慧是一个无辜的弱女子，且有3婴幼儿，丈夫不在身边，你们应立即释放她。”

何键没有回信。社会上传言：“省府要立斩杨开慧”。

救人如救火。54岁的曹典球亲自出马，到省政府找了何键，当面慷慨陈词：“一人犯法一人当，不要伤害无辜，你们不要对杨开慧下毒手。”

何键对曹典球虽有敬意，但于11月14日还是将杨开慧杀害了。曹典球闻讯后，气得发抖，悲愤地说：“何键此人太无人性！”

杨开慧遇难后，何键扬言“要诛毛泽东九族”，随后派捕吏追捕杨开慧的弟弟杨开智及毛岸英三兄弟。曹典球将杨开智安排在湖南大学图书馆工作。何键派人追到湖南大学。在危急之际，杨开智跑来找曹典球校长。他正在讲台上授课，见杨开智跑来，立即要杨躲到讲台下。追捕人寻觅到教室时，曹典球一如既往地上课，还对捕吏厉声斥问：“你们来干什么？这是课堂，不许胡来！”鉴于曹校长的威望，捕吏只得悻悻而去。事后，曹典球掏出200元银洋，租一条船，由保姆陈玉英将岸英三兄弟护送到武汉，再辗转到上海，使他们免于受害。

1950年，杨开智携毛岸英从京返湘，特意拜访了曹典球先生，深致谢意。1959年6月27日，毛泽东回到长沙，特别接见了曹典球，设宴款待，请程潜、周小舟、唐生智、周世钊、李淑一、杨开智夫妇等作陪，并合影留念。83岁的曹典球即席赋诗一首：“船山星火昔时明，莽莽乾坤事远征。百代王侯归粪土，万千穷白庆新生。东风已压西风倒，好事常由坏事成。幸接谦光如宿愿，雅惭无以答升平。”