父亲腓特烈二世安排他作为其同父异母的哥哥德国国王康拉德四世在意大利的代理人，但曼弗雷迪很快就自己取得了西西里王国的王位。

康拉德四世于1254年死后，曼弗雷迪作为康拉德儿子康拉丁的监护人不顾教宗的反对占据了西西里王国。教宗亚历山大四世将曼弗雷迪处以绝罚，并册封英格兰国王亨利三世之子埃德蒙·克劳奇巴克为西西里国王。

曼弗雷迪成功抵挡了教宗的军队，并于1258年8月10日加冕为西西里国王。

1260年，曼弗雷迪通过将女儿科斯坦扎与阿拉贡的继承人佩德罗订婚来巩固自己的势力。他试图与新教宗乌尔班四世进行和谈，但谈判没有取得任何结果。为了击败曼弗雷迪，乌尔班四世放弃英格兰转而寻求法国的帮助，册封法国国王路易九世的弟弟安茹的查理为西西里国王。

1266年2月26日，安茹的查理在贝内文托战役击败并杀掉了曼弗雷迪。