二十年闰五月，陈友谅杀徐寿辉，自立为帝，国号汉，改元大义。是月初五，陈友谅率十余万大军顺江而下攻应天，朱元璋采取诱敌深入之策，以伏兵击败陈友谅(参见安庆、江州之战)。二十三年二月，张士诚派吕珍围攻安丰，安丰粮尽援绝，刘福通战死，朱元璋闻讯率部往援。三月，朱元璋渡江，三战三捷，解安丰之围。四月，陈友谅乘朱元璋率主力往救安丰，江南空虚之机，以号称60万的大军于十一日围攻洪都(今江西南昌)。朱元璋得讯后，于七月初六，亲率舟师号称20万往救洪都。两军会战于鄱阳湖上，朱元璋军采用火攻，陈友谅兵败身亡，主力伤亡殆尽(参见鄱阳湖之战)。二十四年二月，朱元璋攻克武昌，陈理投降，陈友谅的大汉政权灭亡(参见武昌之战)。朱元璋攻取武昌后，旋又攻占襄阳(今湖北襄阳市)等汉水流域和要点，全部控制了长江中游。为稳定江汉局势，又与四川明玉珍通好。然后转兵东向攻张士诚。朱元璋根据张士诚占领区南北狭长，中隔长江，南北兵力应援不便等弱点，制定了“先取通泰诸郡县，剪士诚肘翼，然后专取浙西”(《明太祖实录》卷十八)的战略方针。二十五年十月，徐达、常遇春率水步骑军，水陆并进，进攻淮东(参见两淮之战)。朱军进展顺利，迅速占领泰州(今江苏泰州市)、高邮、徐州等地，从而占领全部淮东，完成其攻取淮东剪其羽翼的作战步骤。二十六年八月至十一月，朱元璋又先后攻克湖州(今浙江吴兴)(参见湖州之战)、杭州等重镇，对平江形成北、西、南三面合围之势。二十七年九月，平江城破，张士诚被俘(参见平江之战)。在这种形势下，浙东方国珍被迫向朱元璋请降，朱元璋基本上统一了江南后，决定南征北伐同时并进，以北方为进攻重点，开始了北上伐元的战争。