朱毅，原姓李，名德纯，汉阳铁李岬人。幼读私塾，11岁进汉口基督教会学校读书，后辍学。曾在湖南平江充任一英国医生的华语翻译。1922年考入广州公医医科大学半工半读。不久因反对陈炯明而被开除学籍。1926年考取湘军军医，后任国民革命军第十四军医院院长，随军参加北伐战争。“四·一二”事变发生，朱愤然弃职，1928年赴日本，入明治大学习经济。1931年“九·一八”事变后回国，在上海策划反蒋斗争，参加反蒋团体义社。

1938年春任河南省信阳县县长，不畏地方恶势力，除暴安民，枪毙土豪劣绅李虎臣。信阳沦陷前夕，率县常备队坚守县城，拒不服从河南省政府改编县常备队及改任其为芦氏县长的命令，毅然宣称：“我是信阳县长，不能丢下父老兄弟让敌人蹂躏。我要留在县境坚持抗战。”并主动与共产党合作抗日，组建抗日挺进纵队，任司令员，清剿土匪，收编地方武装，壮大抗日队伍，于12月下旬率部伏击200名日军，毙伤10多人。