弘治十四年（1501年）三月，明孝宗命吏部催促李士实上任。

弘治十八年（1505年）六月，在经过屡次疏请后，李士实获准还乡养病。

正德三年（1508年）底，明武宗同意李士实致仕。

正德五年（1510年）十月，李士实被任命为都察院右都御史，巡抚郧阳。

正德六年（1511年）十一月，李士实改任南京都察院右都御史。

正德七年（1512年）五月，李士实已改为巡抚湖广。同年七月，李士实改任都察院右都御史，掌管都察院事务。

正德八年（1513年）九月，南京礼科给事中徐文溥弹劾李士实，于是李士实请求致仕。十一月，李士实致仕获准。

李士实的家离宁王很近，宁王惊异他家富强，极力想结交李士实，没有成功，就放纵手下人去侵辱李士实。李士实不得已，前去拜见宁王，坐谈很久，宁王非常高兴说：“您真是我的子房啊。”李士实趁机为宁王筹划策略，用重金和贵重的物品贿赂结交权贵之人，让他们日夜称赞太后和明武宗，并且扳着手指头说：“皇上虽然年纪正壮，但喜好游乐和酒色，能长久吗？宁王跟皇上取得大位，不过依靠一个宦官的力量罢了。”李士实辞别宁王回去后，宁王送给他的珍宝古玩等礼品非常多。正德十四年（1519年），宁王阴谋渐渐暴露，御史告发事变，设监狱推审宁王。事情紧急，宁王起兵反叛朝廷，趁生日那天杀了都御史孙燧和按察副使许逵。

一天后，宁王派使者去召见李士实，亲自出城迎接并请他入座。李士实对他说：“您怎么能轻易地干造反这件事呢？”宁王说：“县官已经发兵了，我不能拖延了。”就问：“孙燧在吗？”回答说：“已经杀了他了。”又问：“您使用了许逵吗？”回答说：“也杀掉了。”李士实心中不高兴，但既然已经参与了宁王的谋反，就勉强起来向他祝贺。宁王即刻登基做皇帝，封李士实为太师，统领十多万军队出发。到安庆时，攻城没有攻下来，死伤的人数以千计。李士实劝说宁王不要进攻，等到南都来不及防备，袭击它可以取得胜利。恰逢宁王进入南都城内，都御史王守仁施用反间计，使他未听从李士实劝告。宁王听说南昌沦陷，当天就回师，在江口遇到王守仁的军队，被打得大败。

七月二十六日（8月23日），李士实被抓获，被押见按察使伍文定时站着不跪拜。伍文定很生气就打了他二十大板，打得他伤势很重，于当晚死在狱中。伍文定拖出他的尸体鞭打一顿后抛弃到荒郊野外，他的子孙也被伍文定杀掉了。

李士实在宁王谋反过程中，始终是一个支持者和谋划者。李士实参与宁王的谋划具体有以下数项：

据此，李士实自正德八年（1513年）底致仕后，随即就开始参与宁王的逆谋，并不断地贡献计谋，最后一同举兵，且接受伪职。以此观之，李士实可谓晚节不保。但据史料，李士实被俘后丝毫不见悔愧之意，相反，却有些大义凛然的味道，李士实对参与反叛是坚决的，而对失败也心有不甘。换言之，在他自己而言，根本就不存在所谓晚节不保的问题。

李士实的政绩留下记载最多的是巡抚云南期间：

弘治十三年（1500年）十一月，李士实上奏说：“云南有九个银矿，近年矿脉很微弱，各卫所都用矿工的口粮来赔偿缴纳，每年折合银三万四百三十四两，称为矿工口粮；余丁或三五人合当一名，每年办理银二万一千九百四十五两，称为夫丁干认。现在判山、窝村、广运、宝泉四个矿场的矿脉久已断绝，赔偿缴纳没有停止的时候，乞求从十二年开始，将四个矿场的银税暂时免除，军丁退回各卫所操练备战，口粮由有关官员收取负责，以备军饷使用，这样就减少的少而增加的就多了。”户部将这个奏疏进行复奏后，朝廷采纳了这一建议。

李士实除在民生方面多有建议外，庙堂祀典，其亦有言。弘治十三年（1500年）十月，李士实就祀孔配享事上奏，请求为叔梁纥等立庙别祀。明沿前代之旧，天下祀孔，以颜子、曾子、子思、孟子配享于堂上，而颜、曾、子思三者之父颜路、曾皙、孔鲤，则从祀于两庑，明武宗命令有关部门研究这件事。

朱宸濠：公，吾子房也。（《国朝献徵录》引）

吴宽：李侯豫章产，诗骨禀尤异。决狱最屡书，岂不称法吏！（《家藏集》）

李东阳：①先生少有能诗名，其为辞峭拔矫健，不犯尘俗，不蹈袭前人陈迹。或对客挥毫，或联白叠韵，新意奇语，间见层出，迫之而不以为难，引之而不知其所穷。当其兴况所寄，群纷众虑，一不以婴其心。然官剧曹，理重狱，庭无留案，圄无滞囚，耳目所逮，有羡慕而无訾议，固未尝以此而废彼也，其亦可谓难已。及扬历藩臬，出入台省，前后数十年，往复数千里，江山之助，固不俟论。而学校之绳矩，牧字之惠泽，敌忾之锋力，间于是焉发之。校之岩居窟处，枯槁穷瘠之士，殆不可同日而语。然放情邱壑，模象景物，则不待以侍郎谢病、都宪请老而后得也。非其身固有之，其能然乎？昔裴中立以御史大夫出掌是柄，而官属燕饮，不废咏歌。白乐天为刑部，宾友倡和，殆无虚日。绿墅之堂，香山之社，卒以鸣当时，传后世。然则所谓诗人少达而多穷者，岂天下之定论哉？盖亦有兼之者矣。若先生负抱遭际，两得其盛，弛而能张，忧而能乐，岂山林所得而久閟，亦岂庙堂可得而终滞者耶？予与先生夙相知厚，为文章道义交，过从倡和，动穷日夜。或沿流忘归，或燃絮继烛，亦尝有脱习远俗而为之者。今乃得尽观其诗，而有感焉。顾是编尝拾于煨烬之馀，两浙以前，类多遗帙，当有求而补之者。且先生身尚健，兴益豪，后所续得，未可以卷帙计也。比予解组之后，方喜盍簪，而先生复别我以去。（《怀麓堂集》）②君识见超绝，学问宏迈，练政务，精律例，于凡曲直利弊，皆烛照数计乎其间。而又清谨廉静，重名节，忘势利，底里洞彻，久而不变。是其中之所存，既足以教令乎人矣。然则领大藩，膺峻秩，当天下之所谓重任者，非君之宜而谁宜哉？今之论是官者，或谓其为剩员泛秩，无与乎学较之务，此虽过论，或亦使之然者。君其竭志致力，以彰朝廷简命之明，符铨曹拟擢之当，惬士大夫属望之厚，使天下益信是官之不可无，而任之者不可不得其人也。则君之行，岂特为两浙重哉？（《怀麓堂集》）

杨廷和等：历官中外，颇有闻誉，一时名公皆善之……初，士实翰墨为时所重，号称李白洲者数十年，至是人皆唾骂，片纸不复见于世矣。（《明武宗实录》）

王守仁：致仕都御史李士实恩遇四朝，实托心膂。（《王文成全书》）

徐文溥：右都御史李士实名行俱亡，风纪不振。（《明武宗实录》引）

王世贞：时有李士实者，为右都御史，坐宁藩事伏法，其书尤瘦险丑怪，而一时声甚着。 （《弇州四部稿》）

焦竑：于乎！兹非以寿为辱者耶？即士实不八十死，当天子恩极荣哀之盛，何以至此极也！士君子等死耳，死独遗秽千万年，何心哉！士实自为墓桃花乡，甚壮，使李东阳志之，竟不得葬矣。（《国朝献徵录》）

谈迁：诗文书法名一世。（《国榷》）

查继佐：都御史李士实以诗翰重一时。（《罪惟录》）

李士实工诗善画，书瘦、险、丑、怪，一时甚有声誉，著有《世史积疑》。他对杨筠松《疑龙经》《撼龙经》颇有探究，有风水学理论著作《一线天》。

关于李士实的籍贯，史书记载不一，或记为南昌，或记为丰城，甚至有言其为广东新兴人者。而根据李士实在参加会试时所登录的籍贯，则为新建县，另外，大学士李东阳在正德年间记述，李士实生在丰城，后徙居新建。李东阳与李士实为好友，关系密切，这个记述应是非常可靠的，则其为新建籍无疑。所以王世贞在《弇山堂别集》中称李士实为“江西丰城人，新建籍”是比较准确的。

《国朝献徵录·卷四十六·刑侍李士实传》

2023年电视剧《天下正道》：胡高峰饰演李士实。