1994年，回到中国，进入中国医学科学院暨中国协和医科大学（CAMS/PUMC）工作，担任医学遗传学教授、博士生导师（至1997年），回国后由原先从事人类遗传学的“细科学”转为基因组研究的“大科学”，致力于参加“国际人类基因组计划”。

1995年，获得国家杰出青年科学基金资助。

1997年，担任丹麦奥尔胡斯大学人类遗传研究所客座教授。

1998年，担任中国科学院遗传与发育生物学研究所人类基因组中心主任研究员、博士生导师（至2003年）。

2000年，担任国家863计划“功能基因组与蛋白质组”重大项目首席科学家。

2002年，杨焕明被《科学美国人》被评为年度科研领袖人物，12月10日在纽约接受颁奖。

2003年，担任中国科学院北京基因组研究所所长（至2008年）、研究员、博士生导师。

2006年，入选欧洲分子生物学组织（EMBO）外籍成员。

2007年，担任深圳华大基因研究院理事长。同年当选中国科学院院士。

2008年，当选发展中国家科学院院士。

2009年，当选印度国家科学院外籍院士。

2012年，当选德国国家科学院院士。

2014年，当选美国国家科学院外籍院士。

2019年10月30日上午，杨焕明院士来到华西医院，围绕“以疾病（健康）为基础的基因组学大数据进展”进行了交流研讨。

2020年12月2日，多维组学联合中心在遗传发育所启用，杨焕明院士等人为联合中心揭牌。

2021年5月，受聘为南开大学兼职教授。

2024年6月28日，参加的电视节目《你好赛先生第二季》播出。

杨焕明领导华大中心经过艰苦的拼搏，在世界上首次利用全基因组“霰弹法”策略对大型植物基因组进行测序，独立完成了超级杂交水稻父本籼稻“9311”基因组（大小约为4.6亿个碱基对）的“工作框架图”。该项目的完成，建立和完善了基因组学、生物信息学和蛋白质组学研究的多个技术平台，其水平与发达国家齐步，使中国成为继美国之后的第二个具有全面测定和分析大型全基因组能力的国家，而且从无到有地开发了重复序列识别及注释系统，并率先公布了数据库，促进了“国际联盟”的工作进程，在国际上产生了巨大而深远的影响。杨焕明及其团队所承担的人类基因组、水稻基因组以及家猪、家鸡、家蚕基因组等重大项目使中国的基因组研究得以跻身于世界前沿。杨焕明还特别关注基因组研究的社会影响和基因知识的普及。

2002年4月，杨焕明及其研究小组在《科学》杂志发表《水稻基因组工作框架图》，在世界上首次将完整的水稻基因组草图序列向公共数据库公开。

2003年，在抗击非典行动中，杨焕明带领年轻人团队，同舟共济，团结一心，在SARS冠状病毒的基因组研究及建立诊断方法上又做出了贡献，使中国的基因组研究走向了世界，得到了国内外同行与有关部门的肯定。

截至2017年，杨焕明在国际刊物上发表论文100余篇，多项研究成果发表于《Science》、《Nature》等；主编、主译图书10多部，其中撰写的《解读生命丛书》荣获第一届“北京市优秀科普作品奖”最佳奖及第五届“全国优秀科普作品奖科普图书类一等奖”（2003年），撰写的《“天”生与“人”生：生殖与克隆》获得第二届中国出版政府图书奖（2010年）。

出版著作

代表论文

杨焕明认为华工基因创新班的实践，不只是为生命科学研究、基因组学研究提供了一种新模式，也是对全球教育和人才的培养探索出了一种新模式，像创新班走出去的学生，只有二十几岁、三十岁不到就能在顶尖学术杂志上发文章。由于传统教育模式过于强调公平，中国很多人才是受到压抑的，潜力没有发挥出来，对于知识和技能，有的学生“吃不完”，但较聪明的学生“吃不饱”。创新机制给学生提供较好的条件和环境，他们就做出了成绩。

2008年10月20日，杨焕明院士说：“尽管现在有各种各样的批评，我仍然毫不犹豫地支持转基因植物和动物。我们现在实际上吃的都是转基因的。”

2010年3月5日，中国科学院院士杨焕明说：“转基因本身没有毒，它们同别的基因有什么相互作用也被研究得一清二楚。”

杨焕明带领团队创建了“北京华大基因研究中心”，领衔完成了“人类基因组序列图”和“人类基因组单体型图”的“中国卷”，为中国的水稻、家鸡、家蚕等大型基因组，以及“非典”病毒等微生物基因组的研究做出了重大贡献，为中国基因组学规模化研究的发展起到了重要作用。（中国科学院评）