少时其父授以《尚书》，8岁作诮鬼文，15岁入府学。1567年（明隆庆元年）乡试中解元。一连参加3次会试不第，1577年（明万历五年）举进士，选庶吉士。拜泰州学派罗汝芳为师，9年后“大悟性命之宗”。张居正厌恶讲学，罗汝芳被劾罢，而杨起元没有受到影响。1579年（万历七年）授翰林院编修。次年因病回惠州，讲学于惠州西湖永福寺，“来学者接踵，谈经论道，迄无宁日”。1586年（万历十四年）夏回北京，次年升任翰林院修撰。历任国子监司业、司经局洗马，纂修玉牒，充经筵讲官。1592年，因父亲病逝，回惠州守孝。讲学于永福寺文昌阁。应知府之请，编纂《惠州府志》。助筑平湖堤，作《重修拱北堤记》。

1595年（万历二十三年）七月，守孝期满，起用为国子监祭酒。次年，携母赴任，未抵京，升任南京礼部右侍郎。1597年（万历二十五年）十月，改任南京吏部左侍郎，摄尚书事。次年，加摄南京礼部尚书。不久，被召回北京，任吏部右侍郎兼侍读学士。拾遗被劾，明神宗不问。即将赴京时，母郭氏病逝，于是便扶柩归葬惠州。1599年（万历二十七年）春，在晒布场建敦仁精舍（清光绪间，邓承修题为杨文懿祠。后改为六度庵，今为市六小）。同年九月，杨起元得病，不久逝世。天启初，谥文懿。惠州人为他在四牌楼（今中山北路）建“盛世文宗”牌坊。