傲天不慎得罪当地恶势力，招来杀身之祸，幸得啸山舍命相救，二人兄弟情义更深。当啸山混得有声有色时，他越来越放肆的手段不慎得罪军阀，被对方追杀，啸山只得逃离上海。但啸山的野心未有因此而熄灭，并藉着在武备学堂结识的人脉，靠拢军阀，逐渐建立起自己的武装力量。

其后，啸山风闻傲天成为金棠和桂生的手下，并经营起运送烟土生意。啸山发现这是回归上海的好时机，便趁傲天运送鸦片时，拦途截劫，终如愿与傲天、金棠共同成立三铿公司。几年间，“三铿”飞黄腾达，雄霸鸦片市场，横行法租界，三人更兄弟相称，合称上海三大亨。

翟金棠本于巡捕房任职“包打听”，惯用黑吃黑手段，屡破奇案，深得法国殖民政府的信任，扶摇直上成督察长。金棠亦得贤妻桂生相助，为其建立的黑道势力，声势愈见浩大，旗下赌场、妓院等生意均蒸蒸日上，令金棠问鼎上海滩黑白两道。

金棠虽已雄霸一方，但仍觊觎上海的鸦片生意，可惜以镇岳为首的八股党垄断鸦片贩卖，令他未能分一杯羮，苦无计策。此时，由桂生引荐的傲天胆识过人，金棠对他委以重任，终把八股党的鸦片业务击溃。

得桂生及傲天扶助，金棠气势如虹，只手遮着上海半边天。及后与啸山与傲天合作成立三铿公司，令他于上海的身份地位更见显赫。金棠搭上著名歌女祝绮虹（沈卓盈饰），左右逢源，尽享金银钱财、齐人之福，徒添几分霸气。

傲天、啸山、金棠逐步成为上海首屈一指的大亨，三分天下，各据一方，但三铿公司却充满外忧内患……随《国际鸦片公约》成立，市民对鸦片的遗祸怨声载道。身为总参谋副官的韩立（关礼杰饰），被委派调查三大亨，他却在傲天的帮助下，立下大功，得委员长赏识。二人自此唇齿相依，建立互相利用的关系。

而令人闻风丧胆的斧头帮帮主毛冠潮（敖嘉年饰），与傲天命定为敌，但冠潮对傲天的海派作风心生敬佩，碍于身份，二人终归未能成为真正的战友。相反，黎兆匡（吴卓羲饰）作为傲天的得意门生，虽适时为其出谋献策，一解烦愁，但现实的桎梏却令他看清社会真面目，变成被利益冲昏头脑的青年，一度想要把傲天推向绝地。

上海滩刀光剑影，人人为追求自身利益不择手段，三分天下的局面亦逐步分裂。随后，日军大举侵华，上海沦陷，乔傲天、龚啸山、翟金棠三兄弟终归各走各路。

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《枭雄》这个剧名就将该剧定位成了一出“男人戏”。简单而言，这是一处三个男人结盟之后再闹掰的戏码，兄弟情和利益的争夺战都将在剧中得到体现，再加上“上海滩”的背景，使得这出男人戏显得更加有张力。该剧首集以大场面开局，火烧鸦片加上学生暴乱，成功吸引了观众注意力，加上黎耀祥和黄秋生在十六铺码头大打出手、建国筹款会上几方势力剑拔弩张，整集节奏紧张，颇有大戏范儿。该剧以旧上海为背景，百乐门、租界、赌场、街道等场所细节精美，老上海人的行头服饰、日用品等元素也均考究精致，年代感强。有趣的是，因为是讲上海风云，剧中人物还会时不时飙出一两句上海话，“小赤佬”等词从演员嘴里迸出来时显得格外喜感，而百乐门歌女演绎的《夜来香》也有浓重的粤语口音。最搞笑的是黄秋生，因为角色是乡下人出身，他的上海话不地道，因此粤语台词讲起来也是味道怪怪的，一开口就戳中观众笑点。（《信息时报》 、《新快报》评）