1198年被叔父教皇英诺森三世立为枢机助祭，随后即参加教廷同意大利南部君主马克瓦尔特的和平谈判。1206年，英诺森三世提升他为枢机主教，1227年登教皇位。如同过去几代教皇一样，坚决支持十字军东征。他未登位时即已对前代教皇洪诺留三世的温和政策感到不满，对神圣罗马帝国皇帝腓特烈二世日益失望。腓特烈迟迟不如约发动十字军，同时力图既保帝位又兼领西西里国王位，早已引起教廷内部人士反感。格列高利当选教皇后不久，腓特烈的十字军终于出师，但又由于流行鼠疫而被迫回师布林迪西，于是教廷与腓特烈的分歧表面化。格列高利原已怀疑腓特烈有二心，遂于1227年宣布判处他以绝罚，并颁发通谕说明原因。腓特烈则声称绝罚无理，同时谴责罗马教廷。但是腓特烈仍然率师东进而攻下塞浦路斯并就耶路撒冷问题同埃及苏丹进行谈判。腓特烈以受绝罚之身擅自发动十字军，使格列高利大为恼怒。格列高利声称腓特烈驻西西里王国特使对教廷挑衅，以此借口发兵进攻西西里。腓特烈回师击败教皇军。1230年双方签订圣杰尔马诺条约，但其后双方敌意对峙，互抱戒心。