1836年，毕希纳取得苏黎世大学博士学位，并在大学谋得解剖学讲师的职位。随后，他开始创作自己的第三个剧本。1837年2月，还在写作中的毕希纳突然感染伤寒，19日病情加重，最后不治而亡，去世时不到24岁。《沃伊采克》是一部未完成的作品，毕希纳身后不少作家进行了续写。剧本取材于1821年发生在莱比锡的一起杀人案。全剧的主人公沃伊采克是位驻扎在一座小镇上的低级士兵，他和情人马莉生有一个私生子。沃伊采克靠给上尉打杂以及参加一位医生的医学试验挣点额外收入。按照那位医生的试验要求，沃伊采克只能吃豆类食物，而不能吃其他任何东西。饥饿的折磨让沃伊采克精神恍惚。同时，马莉开始对他感到厌倦，并被英俊的军乐团指挥手所吸引。根据剧本中有关剧情场景的暗示，马莉遭到了对方的强奸。随着嫉妒和猜疑心的日益增长，沃伊采克与军乐团指挥手发生了冲突，并遭到殴打和羞辱。最后，精神失常的沃伊采克在水塘边刺死了马莉。后来的续写者根据毕希纳的思路，安排沃伊采克以跳入水塘的方式结束了自己的生命。全剧的主角沃伊采克是一个处于社会最底层的小人物，也是德国戏剧史中第一个无产阶级的艺术形象。毕希纳借用剧中上尉有关道德水准与社会地位相匹配的言论，抨击了权力和金钱主导价值观的残忍和腐败。

精神分裂症爆发，并于次年被送到奥伯林牧师的住处接受治疗。毕希纳的小说就是基于奥伯林牧师的日记而作。小说虽未完成，但毕希纳细致入微地描绘了自然景物和患精神分裂症诗人的心理，情景交融，感人至深。读者可以清楚地感觉到意识的流动，在艺术上非常成功，因而被推为德国中篇小说的经典作品之一。

1831～1833年在斯特拉斯堡学医，并和当地的民主运动建立了密切关系，接触到圣西门的空想社会主义。1834年写成著名的政治小册子《黑森信使》，被称作《共产党宣言》之前19世纪最革命的宣言。文中指出贫富的差异是最主要的社会矛盾，并认为黑森的工业无产阶级还不存在，农民是革命的主力。他号召被剥削的农民阶级起来战斗，口号是：“对茅屋——和平！对王宫——战争！”1834年，在达姆施塔特和吉森分别建立地下革命组织“人权协会”，吸收大学生和劳动者参加。同年《黑森信使》秘密发行。由于有人告密，在吉森的寓所遭到搜查，他被迫离开吉森前往达姆施塔特，重建“人权协会”，并写出剧本《丹东之死》(1835)。

1835年被迫逃亡，先到斯特拉斯堡继续学医，1836年迁居瑞士的苏黎世，取得哲学博士学位，后在苏黎世大学任讲师。这时期创作了讽刺喜剧《莱翁采和莱娜》(1836)、悲剧《沃伊采克》(1835～1836)的片段以及中篇小说《伦茨》(1839)，翻译了雨果的两部剧本《玛丽·杜铎尔》和《吕克莱斯·波尔吉》。

《丹东之死》以法国大革命期间雅各宾党人和吉伦特党人之间的争斗为背景，写丹东反对雅各宾党人用激进民主主义的专政方法进行资产阶级革命，客观上成为大资产阶级的同盟者，被革命法庭判处死刑。《莱翁采和莱娜》充满机智、辛辣的暗示。莱翁采是一个德意志袖珍小国的储君，信奉寄生阶级的人生哲学。他的父亲国王彼得昏聩无能，终日无所事事。这出喜剧揭露封建统治阶级内心的空虚和行尸走肉的生活。《沃伊采克》的情节取自莱比锡发生的一件情杀案，但赋予它以新的内容，用以表现贫富的对立，并进一步揭示出犯罪的社会原因。此剧在德国文学史上第一次以一个无产者为主人公，从而打破了在欧洲占统治地位的古典主义的美学律条；在形式上它抛弃了传统的戏剧结构法，开20世纪表现主义戏剧的先河。故自20世纪以来备受重视，先后被改编成不同类型的文艺作品，其中以A.贝尔格的歌剧最有名。20世纪80年代以后它先后以话剧形式两次被搬上中国舞台。中篇小说《伦茨》的同名主人公是“狂飙突进”时代著名的剧作家，后来精神失常。毕希纳对J.M.R.伦茨发疯的心理分析十分细腻，被认为是德国中篇小说的佳作。

毕希纳死后，他的作品很长一段时间被世人所淡忘。直到19世纪70年代，毕希纳的作品在被编辑整理后才重新受到文化界的关注。毕希纳被推崇为德国表现主义毕希纳奖歌德