梅川高中办学历史最早可上溯到宋庆历五年（1045年），广济县县学始建；清雍正十三年（1735年），梅川书院复建，为湖北省最早的学堂之一。清末“戊戌变法”后，在1901年成立的“广济县（即今武穴市）劝学所”的基础上，社会贤达之士鼎力相助，择址南山（南山寺遗址），筹建“广济县中学堂”。1902年，边开课，边建设，1904年正式开学，定名为“广济县文普通中学堂”，是中国人自己创办的最早的现代公立学校之一。学校先后更名为“广济县立高等小学堂”、“广济县立初级中学”、“广济县私立大公中学”、“湖北省联合中学鄂东分校广济分部”、“广济县立中学”、“广济县梅川中学”、“广济县梅川高级中学”、“武穴市第二高级中学”，1998年以“武穴市梅川高级中学”定名。

2023年3月9日，黄冈中学招生组向该校授予“北大清华生源校”荣誉称号。