1936年,梅思平任江苏省第十区行政督察专员,兼保安司令。1937年5月,改任国民党中央法制专门委员会委员、军事委员会第二部专员、大本营第二部秘书。1937年7月全面抗战爆发后,梅思平出席蒋介石等召开的第一次庐山谈话会,对会上马君武等民主人士的“焦土抗战”呼声颇不以为然。回到南京后,梅思平参加了以汪精卫、周佛海等为中心的“低调俱乐部”,成为“和平运动”的中坚分子。他们讥笑抗日是唱高调,认为从国际形势观察,以中国军备和经济都无法与日本开战,必须得到英、美的援助才有获胜的可能,但英、美其时更关切的是日本;就国内来说,中共会借助抗战发展实力。因此,主张一面抵抗一面交涉,并多次想办法托人向蒋介石“进言和平”。但蒋介石等不为所动,坚持长期抗战。

1938年3月,梅思平受周佛海指派赴香港,开设蔚蓝书店,作为“研究国际问题的机构”,开展对日情报工作。其时,林柏生主持总务,梅思平主编《国际丛书》,朱朴主编《国际通讯》,樊仲云主编《国际周报》,他们是对汪精卫“和平运动”进行舆论鼓吹的“四大金刚”。在香港期间,梅思平介入了中日间的秘密谈判,成为“和平运动”的“牵线者”。从1938年8月29日到9月4日,高宗武、梅思平和日方的西义显、松本重治、犬养健等人会谈了五次,其主题为撤兵与承认伪满洲国两个问题。10月22日,梅思平从香港回重庆,向汪精卫等报告在港与日人谈判的内容,包括日本希望“汪先生出马收拾局面”的意向,以及今后联络的方法。26日起,汪召集陈璧君、周佛海、陈公博、梅思平、陶希圣等人,在寓所讨论对日“和平活动”和离开重庆另外组织新政府等问题。30日,梅思平飞回香港,会同高宗武去上海进一步谈判,即重光堂会谈。

梅思平、高宗武分别于11月12、13日抵达上海。14日起,在上海虹口东体育会路七号(即所谓“重光堂”),与日方今井武夫及其助理伊藤芳男就梅思平带来的中方最后定稿的和平基本条件展开会谈。这个草案与八九月间梅思平与松本重治等人在香港多次讨论的内容差不多,双方就细节进行反复研讨、辩论。15日,今井带协议草案回东京汇报,陆军省和参谋本部决定以这个协议作为推进日中“和平运动”的基础,并指派影佐祯昭、今井武夫分别为陆军省及参谋本部的代表,负责完成谈判。18日,影佐、今井返回上海,西义显、伊藤芳男、犬养健同行。20日起继续谈判,下午7时双方签署了《日华协议记录》及《日华协议记录谅解事项》两份文件。另外一份《日华秘密协议记录》则暂未签字,但为保证实行的事项,这三份文件后来得到御前会议的通过,是决定日本扶持汪精卫,支持组织“新中央政府”,形成日后日本军方与汪组织谈判密约《日支新关系调整要纲》的基础。他们四人还制定了一套汪精卫出国及近卫发表宣言的详细计划和日程。梅思平依照“重光堂”的约定,于11月27日密带协议文件返回重庆,向汪精卫、周佛海汇报。汪精卫随即召开会议详细研究协议内容,及讨论今后的行动步骤。

12月1日,梅思平带了汪精卫的答复回到香港。12月19日,汪精卫和周佛海、陶希圣、陈春圃、曾仲鸣、梅思平五人一起叛逃,从重庆飞抵越南河内。1938年12月22日,日本首相近卫文麿以梅思平等所商得的条件发表声明。汪精卫于29日草就艳电,交由周佛海、陶希圣、陈公博带至香港,由林柏生、梅思平共同署名负责,于30日夜送往报馆发表。

1939年4月,汪精卫指定周佛海和梅思平去上海进行“和平运动”的舆论宣传和联络党羽工作。周佛海与梅思平恢复出版《中华日报》,并轮流主持社论,对重庆方面展开宣传战。5月31日,梅思平随同汪精卫等人秘密赴日,与日本外务省与军部人员进行接触,商谈建立统一的伪政权事宜。1939年7月,梅思平发表《和平运动之如是我闻》,宣传“和平建国”理论。8月28日起,汪伪在上海召开伪国民党第六次全国代表大会,从组织上打击了国民党抗战力量。会后,梅思平担任汪伪国民党中央执行委员会常务委员兼中央党部组织部部长。

1939年11月3日,梅思平与周佛海、高宗武、陶希圣、周隆庠作为中方代表与影佐祯昭等在上海谈判所谓中日和平方案,30日双方代表在《调整中日关系之协议文件》上签字。这是继重光堂会谈后签署的一个更为具体的卖国密约,也是准备成立汪伪政权的一个重要步骤。1940年1月,高宗武与陶希圣逃往香港,并在《大公报》上公布这一秘密协定,揭露了汪精卫一伙所谓“和平运动”实为卖国行为的面目。

其时,梅思平和汪精卫等一起由上海搭乘日轮“奉天丸”去青岛,参加与“临时”和“维新”两伪政权举行的联席会议,决定了“中央政治会议”、“中央政治委员会”、“中央政府机构”的建立和“华北政务委员会条例”的拟定等重要事务。3月,汪伪南京政府成立,汪精卫任国民政府代理主席,梅思平任伪中央政治委员会委员、工商部部长。1940年秋,梅兼粮食委员会委员长。为了获得日本对伪政权的正式承认,1940年7至8月间,汪精卫、褚民谊、梅思平、周佛海等人与日本特使阿部信行等讨论中日调整国家关系条约草案,共开会十六七次,梅思平参加了全部会谈。11月30日,汪伪政权同日本政府签订了《日本国与中华民国基本关系条约》及一系列附件,将以前日汪之间密约规定的诸如日本在中国一些地方驻兵及驻扎海军舰队、开发利用中国资源等基本内容,正式以条约形式确定下来。这一卖国条约签订后,梅思平在12月的广播讲话中替它美化,说什么“这次条约关于经济部分的根本精神,是在建设东亚共同经济圈”,“中日经济提携”是一种平等的合作,“并不是那一国侵略那一国,那一国把那一国作殖民地看”,“说经济提携就是经济独占”,是重庆方面的反宣传。

1942年12月,梅思平作为汪精卫出访日本的重要随员之一,参加了东京会谈。会谈进行了一周,主要涉及物资统制权移交汪伪政府,汪伪政府收回被日军强占的工厂;驻华日军将物资统治权移交汪政府,由汪伪政府制订法令设立专门机关实行物资统制。由商人团体负责采购,兼顾军需与民生,中日商人共同参加专门物资的统制。。1943年1月20日,身为实业部长的梅思平向记者发表谈话,称汪伪政府恢复正常后,虽不直接参战,但除供给日本物资外,将向德国、意大利等欧洲轴心国供给物资。同时,强调对米、谷等战略物资的控制。

2月4日,伪最高国防会议召开第四次会议决议各省设立经济局,并委周佛海、陈群、李圣五、梅思平、林柏生、丁默邨、陈春圃和罗君强等人为“新国民运动促进委员会”委员。3月11日,梅思平以实业部长名义召集唐寿民、周作民、林康侯、江上达、许冠群、闻兰亭、袁履登、吴震修、叶扶霄等在中日文化协会上海分会开会报告,决定在上海设立全国商业统制总会,指定以上各人为发起人,以各地同业公会、各业同业联合会为其下属机构,其性质为商业自治集团,政府居于监督地位。实业部的政策变动直接导致大批沦陷区商人“投敌”成为汉奸。。实业部的政策变动直接导致大批沦陷区商人“投敌”成为汉奸。3月15日,商统会成立,由唐寿民担任该会理事长。商统会成立后,协助政府执行物价管理,稳定物价,增加生产,推动统制工作。后来,梅思平的实业部不断干预商统会事务,与唐寿民矛盾激化,因此5月20日举行的第十五次最高国防会议决定将商统会改隶行政院,而各业别的联合会为商统会的下层机构,实业部撤回派往指导各业别联合会的所有监理官。为了控制物资统治权,6月,梅思平还担任物资统制会议委员会委员。物资统制办法的实施,对于抗日战争时期的蒋介石国民党政府来说是沉重的打击。

9月,江苏省省长李士群被日方毒死后,内政部长陈群调任江苏省省长,而梅思平由实业部部长改任内政部部长。梅思平接任后,认为中国内政无法进步的最大原因是地方长官权力太少,地位太低,经费太少。他提出提高地方官地位,增加县级财政;地方县政的主要工作是保甲和警察两个组织,着手这两方面,将顺利推进县政。。

1945年8月抗战胜利,梅思平被军统局逮捕。1946年4月27日,首都高等法院检察官对其提起公诉。这是正式对汉奸进行审判的第一个案件。5月3日,在首都朝天宫高等法院进行公审,包括梅思平家属在内的各界旁听者达数千人。审判过程被拍摄成电影送各地公映。梅思平被控通谋敌国、图谋反抗,为此梅思平写了自辩书,为自己的叛国罪行进行辩护。9日,首都高等法院以“共同通谋敌国,图谋反抗本国”,判处其死刑,听到这个消息,梅思平“脸呈赤色,颇显紧张,未发一言,鞠躬画押”。同年。同年9月14日上午10时,梅思平在南京珠江路老虎桥监狱被枪决。1948年1月14日,他在苏州中正路八二九号房屋一所被中央信托局苏浙皖区敌伪产业清理处所清理,其财产也全部被没收。