毕祖朽，身高八尺，腰带十围。历读经史，好写诗文，性格宽厚，善于和人交往。袭父爵须昌侯，按例降为伯爵。初任员外郎。尚书郎、治书侍御史，加宁远将军、本州中正。

正始三年，南梁将领萧及先率步骑二万人入侵兖州，萧及先令别帅角念在蒙山驻扎。朝廷任命毕祖朽为统军，假宁朔将军，隶属于邢峦进讨。毕祖朽启发诱导敌军，梁军不断有人投降。梁军出战，毕祖朽击败梁军后，梁军退回营栅。毕祖朽夜里焚烧敌营，梁军溃散。魏军追击百余里，被杀、被获及投沂水而死的梁军士兵有四千余人，斩杀南梁龙骧将军矫道仪、宁朔将军王季秀。毕祖朽因功封南城县开国男，食邑二百户。

毕祖朽历任散骑侍郎、中书侍郎，加龙骧将军。延昌末，安南王元志出讨荆沔，朝廷任命毕祖朽为元志的军司，兼给事黄门侍郎，不久迁司空长史。神龟末，毕祖朽拜持节、东豫州刺史，将军如故。毕祖朽善于安抚边民，为政清净有信用，百姓称赞。毕祖朽回朝后，拜前将军、太尉长史、兼尚书北道行台。孝昌初，毕祖朽拜持节、本将军、南兖州刺史。不久被授予度支尚书，行定州事。毕祖朽还未赴任，就被改授安东将军、瀛州刺史。后来毕祖朽被叛军鲜于修礼围攻数月，毕祖朽坚守瀛州，后来在瀛州去世。朝廷赠毕祖朽卫将军、吏部尚书、兖州刺史。