锦衣卫的第一任指挥使在历史上没有明文记载，不过综合各种蛛丝马迹来看，曾经是检校成员的毛骧可能就是锦衣卫的第一任指挥使。毛骧很早就跟随朱元璋，在明朝建立之前就已经是检校的一员，既有丰富的工作经验又深得朱元璋的信任。

毛骧带领锦衣卫要做的第一件事，就是替朱元璋找到屠杀大臣的理由。这理由在毛骧看来，其实很好找，就两个字——谋反。和谁谋反呢？和胡惟庸。

以锦衣卫之能，想要找出些证据来证明胡惟庸谋反是很容易的事情，胡惟庸虽然已经死了好几年了，但在朝廷中有不少和他有瓜葛的大臣，栽赃栽到死人头上，他们更是无从辩解，正好一网打尽。

于是，经过几年的蛰伏，洪武十八年(1385年)起，原本早已尘埃落定的胡惟庸案再起波澜，性质也从普通的“擅权枉法”变成了十恶不赦之首的“图谋造反”。从洪武十八年到洪武二十三年(1390年)，短短五年的时间，被胡惟庸案牵扯进的功臣有一公、二十侯，连坐、死罪、黥面、流放的有数万人之多，朝中文臣几乎为之一空。