商品名称：艾瑞颐

英文名称：Fluzoparib Capsules

汉语拼音:Fuzuopali Jiaonang

本品活性成份为氟唑帕利

化学名称：4-[[3-[[2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-α]吡嗪-7-基]羰基]-4氟苯基］甲基］-l(2H)-酞嗪酮

化学结构式：

分子式：C22H16F4N6O2

分子量：472.40

本品内容物为白色粉末。

一、适用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

该适应症是基于一项包括113例既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCAm的复发性卵巢癌患者中开展的开放性、多中心、单臂、Ⅰb期临床试验结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。(见【临床试验】)

二、用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

50 mg

本品须在有抗肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

BRCA突变检测

在使用本品治疗前，应釆用国家药监局批准的检测方法，确定患者存在有害或疑似有害的 gBRCAl/2突变，方可使用本品治疗。

推荐剂量

本品推荐剂量为每次150 mg （3粒），每日服用2次（早晚各1次）。

患者在开始接受本品治疗后，应持续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。

给药方法

口服给药，应整粒吞服。本品在进餐后或空腹时均可服用（推荐进餐后服用）。

漏服

如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。

特殊人群

肝功能损害

轻度肝功能损害对氟唑帕利清除率未观测到显著影响，轻度肝功能损害(根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)-器官功能障碍工作组(Organ Dysfunction Working Group, ODWG) 标准)患者服用本品无需进行额外剂量调整(见【药代动力学】)。

中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肝功能掲害患者使用本品。

肾功能损害

轻度肾功能损害对氟唑帕利清除率未观测到显著影响，轻度肾功能损害(肾损伤程度由肌酐清除率CLcr决定，可通过Cockcroft-Gault方程进行估算)患者服用本品无需进行额外剂量调整(见【药 代动力学】)。

中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议中重度肾功能损害患者使用本品。

儿童或青少年

尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效。不推荐18岁以下患者使用。

老年人群

本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下使用。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能由氟唑帕利引起的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

特定不良反应描述

血液学毒性

经氟唑帕利单药治疗的患者中报道了血液学相关不良反应，其总体发生率为74.5% （219/294）； ≥3级血液学不良反应总体发生率为40.5% （119/294）o

贫血的发生率为58.5% （172/294）, ≥3级贫血的发生率为25.5% （75/294）,其中10.5% （31/294） 需要接受输血治疗进行贫血纠正。入组至首次发生≥3级贫血的中位时间为71.0天（范围：15-364 天），至首次缓解的中位时间为13.5天（范围：2-30天），累积中位持续时间为16.5天（范围：2-79 天）。可通过中断治疗和减量控制贫血（见【用法用量】）。因≥3级贫血导致暂停用药和减量的发生率分别为 23.1% （68/294）和 9.2% （27/294）

白细胞减少症的发生率为54.4%（≥3级为9.9%）,因此导致暂停用药和减量的发生率分别为9.5% 和 3.4%。

中性粒细胞减少症的发生率为39.1%（≥3级为10.5%）,因此导致暂停用药和减量的发生率分别 为 8.8%和 2.0% 。

淋巴细胞减少症的发生率为19.7% （≥3级.为5.1%）,因此导致暂停用药和减量的发生率分别为 2.0%和 0.7%。

血小板减少症的发生率为41.5% （≥3级为13.3%）,因此导致暂停用药和减量的发生率分别为 13.9%和 6.5%。

在治疗的最初3个月内，推荐在基线进行全血细胞计数检测以及随后每2周监测一次，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化。根据这些变化可能需要暂停用药或减量和/或进一步治疗（见【用法用量】和【注意事项】）。

胃肠道毒性

经氟唑帕利单药治疗的患者中报道了胃肠道不良反应，其总体发生率为72.8% （214/294）； ≥3 级胃肠道不良反应总体发生率为2.4% （7/294）。

恶心的发生率为57.1% （≥3级为0.3%），入组至首次发生恶心的中位时间为3.0天（范围：1-264 天），绝大多数患者恶心为1级，因恶心导致暂停用药和减量的发生率分别为1.0%和0.3%。

呕吐的发生率为26.2% （≥3级为1.4%），入组至首次发生呕吐的中位时间为7.0天（范围：1-289 天），绝大多数患者呕吐为1级，因呕吐导致暂停用药和减量的发生率分别为1.4%和0.7%o

≥2级的恶心、呕吐可通过中断治疗、减量和/或止吐药治疗控制。

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏的患者禁用。

治疗期间和末次给药后1个月内停止哺乳（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

血液学毒性

在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低和淋巴细胞计数降低等临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（血红蛋白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤1级）,患者不应开始接受本品治疗。在治疗最初的3个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每2周监测一次,之后定期监测治疗期间岀现的具有临床意义的参数变化（见【不良反应】）。

如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗,并且应进行相关的血液学检测。如果本品给药中断4周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨髓分析和/或血细胞遗传学分析。

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病

骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）在PARP抑制剂治疗肿瘤的临床研究中有报道，部分事件结局为死亡。MDS/AML发生的时间为接受PARP抑制剂数月至数年不等，患者存在既往接受含铂化疗，和/或其他DNA损伤药物治疗包括放疗。部分患者有骨髓发育不良的病史。

在氟唑帕利临床研究中尚未报告此类事件发生。在实际使用过程中，应密切监测MDS/AML的 症状、体征和实验室检查结果。一旦确诊应永久停药，并进行适当的治疗。

胚胎•胎儿毒性

根据本品的作用机制（聚ADP核糖聚合酶抑制）及动物试验,当妊娠女性服用本品时,可能对胎儿造成伤害。

在妊娠期间不应服用本品。如果患者在服用药物期间怀孕，应告知患者本品对胎儿潜在的危害。建议育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后6个月内必须使用有效的避孕措施。

与其他药品的相互作用

CYP3A4抑制剂

在本品治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂，包括博西泼韦、考比司他、丹诺普韦、利托那韦、埃替格韦、西柚汁、荫地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、帕利瑞韦、奥比他韦、达萨布韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉普韦、替拉那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑、克拉霉素、依达拉西布、奈法唑酮、奈非那韦等。如必须使用，需停用氟唑帕利（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

应避免合并使用CYP3A4中度抑制剂，包括阿瑞匹坦、环丙沙星、考尼伐坦、克唑替尼、环头孢素、地尔硫卓、决奈达隆、红霉素、氟康唑、氟伏沙明、伊马替尼、托非索泮、维拉帕米等。如必须使用，需降低氟唑帕利剂量（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

氟唑帕利治疗期间避免食用含有CYP3A4抑制剂的食物，如西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁等。

CYP3A4诱导剂

在本品治疗期间应避免合并使用CYP3A4强效诱导剂，包括阿帕他胺、卡马西平、恩扎卢胺、 米托坦、苯妥英钠、利福平、贯叶连翘等，和中效诱导剂，包括波生坦、依非韦伦、依曲韦林、苯巴比妥和扑米酮等。如必须使用，本品的疗效可能会显著降低（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

对驾驶和操作机器能力的影响

本品可能出现乏力、头晕等不良反应（参见【不良反应】），出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。

避孕

育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕，在治疗开始前均需进行妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后6个月内，育龄期女性必须釆取有效的避孕措施（见【注意事项】）。

妊娠期

动物研究显示本品在雌性大鼠中具有生殖毒性（见【药理毒理】）。尚无孕妇使用氟唑帕利的数据，但是基于氟唑帕利的作用机制，治疗期间和本品最后一次给药后6个月内，妊娠期和未使用可靠避孕措施的育龄期女性不得使用氟唑帕利胶囊。

哺乳期

尚未开展氟唑帕利分泌至乳汁的动物研究，尚不清楚氟唑帕利或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中，根据本品的药理学特征，建议本品治疗期间和最后一次给药后1个月内停止哺乳（参见【禁 忌】）。

生育力

尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，氟唑帕利可影响雌性大鼠生殖功能，降低孕鼠子 、怀孕子宫、胎盘子宫及胎仔重量。（参见【药理毒理】）。

尚未确立氟唑帕利在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。

在接受氟唑帕利单药治疗的294例复发性卵巢癌（包括输卵管癌和原发性腹膜癌）患者中，有17 例（5.8%）的患者年龄＞65岁。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下使用。

CYP3A4抑制剂和诱导剂对氟唑帕利的影响

体外代谢酶研究表明，氟唑帕利主要由CYP3A4代谢。目前已开展了CYP3A4强抑制剂中等抑制剂和强诱导剂对氟唑帕利的药动学影响研究，包括一项伊曲康唑对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究（FZPL1109）, 一项氟康唑对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究 （FZPL-L108）, 一项利福平对氟唑帕利在健康受试者中的药代动力学影响研究（FZPL-I-110）。

FZPL-I-109研究结果表明，与氟唑帕利单药口服给药相比，健康男性受试者口服伊曲康唑与氟 唑帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-oo分别升高了51.0%, 325%和381%。在 CYP3A4强抑制剂伊曲康唑作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出中强水平的影响。临床用药中建议避免同时使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用，可以停用氟唑帕利；在停止合并使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除5-7个半衰期后，可恢复氟唑帕利至原给药剂量和频率。

FZPL-I-108研究结果表明，与氟唑帕利单药口服给药相比，健康男性志愿者口服氟康唑与氟唑 帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-oo分别升高了32.4%, 104.5%和109.6%。在 CYP3A4中等抑制剂氟康唑作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出中等水平的影响。临床上氟唑 帕利和CYP3A4中等抑制剂合用时，建议下调氟年帕利剂量至5C）mgo

FZPL-I-110研究结果表明，健康男性受试者口服利福平与氟唑帕利联合给药时，血浆中氟唑帕利的Cmax，AUC0-t和AUC0-oo是氟唑帕利单药口服给药阶段的32.0%、10.4%＞、10.4%。在CYP3A4强诱导剂利福平作用下，对氟唑帕利的暴露量AUC表现出强水平的影响。临床用药中建议避免同时使用 CYP3A4强诱导剂。

尚未确定本品用药过量的临床症状。少数患者服用本品日剂量达450 mg,无非预期不良反应报告。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症及一般支持治疗。

药理作用

氟唑帕利为小分子PARP抑制剂，对PARP1酶分子水平抑制作用的IC50值为2.0 nM,对 MDA-MB-436细胞PARP1酶活性抑制作用的IC50值为8.0 nM。氟唑帕利可抑制BRCA1/2功能异常 细胞中的DNA修复过程，诱导细胞周期阻滞，进而抑制肿瘤细胞增殖。

在一项I期研究（研究编号：HR-FZPL-I-AST-TOL/PK）中，评估了共计79例中国晚期实体瘤患者口服氟唑帕利的药代动力学。结果显示，在10-150 mg剂量范围内氟唑帕利单次给药的血浆暴露量AUC0-t和峰浓度Cmax随给药剂量增加而增加。口服本品150 mg,每天给药两次，连续给药13 天后，血药浓度已达到稳态，平均稳态蓄积比为1.86,表明多次给药后没有明显蓄积。同时在另一项既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCAl/2有害性或疑似有害性突变的复发性卵巢癌中进行的单 臂、开放、多中心Ib期临床研究（研究编号：HR-FZPL-Ib-OC）中，评估了20例患者的药代动力学特征。

吸收

在一项I期研究（HR-FZPL-I-AST-TOL/PK）中，口服氟唑帕利150 mg单次给药后，吸收较迅速，血药浓度中位达峰时间为2.5 h,平均血药峰浓度约为4.77±1.21 µg/mL,每天给药两次，连续给药13天后，平均血药峰浓度约为8.45±1.83µg/mL。

高脂餐后给药，氟唑帕利的吸收速率明显延缓(血药浓度达峰时间由3 h延长至6 h),但对氟唑帕利吸收程度没有明显影响(峰浓度Cmax降低19.8%, AUC没有明显变化)。

分布

氟唑帕利人血浆蛋白结合率为74.3%~81.6%。人体同位素物料平衡研究表明，氟唑帕利全血/血 浆分配比在0.567-0.687之间，表明药物相关物质不倾向进入红细胞。稳态表观分布容积为34.6±14.5 L。在高表达P-糖蛋白的MDCK细胞模型中的研究表明氟唑帕利是外排转运体P-糖蛋白的底物。

代谢

晚期实体瘤患者患者口服［14C］氟唑帕利后，血浆中最主要的放射性成分均为原形药物M0,占血浆提取液总放射性的66.7±9.8%。除原形药物外，鉴定的血浆中主要代谢产物有单氧化代谢产物 Ml-1 (SHR165202),单氧化并加氢代谢产物M2-1和M2-2,这些代谢产物均低于血浆总放射性的10% O

排泄

I期研究(HR-FZPL-I-AST-TOL/PK)实体瘤患者中，150 mg氟唑帕利多次给药后平均末端消除半衰期约为9.14±2.38h。晚期实体瘤患者口服［14C］氟唑帕利后回收率均较高，尿和粪中放射性物质总回收率为103±4%,其中粪中占44.2±10.8%,尿中占59.1±9.9%,表明经尿的肾排泄是药物的 主要排泄途径，粪便是次要排泄途径。尿液和粪便中的主要存在形式为原形药物和单氧化代谢产物 Ml-1 (SHR165202)o在女性卵巢癌和男性前列腺癌患者，原形药物在尿中的排泄量分别占给药量的 15.8% 和 16.8%。

潜在影响药动学参数的因素

群体药代动力学结果表明，白蛋白(ALB)对清除率(CL/F)有显著影响，体重(WT)对分布容积(V/F)有显著影响。白蛋白含量增加，氟唑帕利的清除率随之增大；受试者体重增加，氟唑帕利的分布容积随之增加。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肝功能受损

基于HR-FZPL-I-AST-TOL/ PK试验结果，通过比较轻度(总胆红素TB ≤正常值上限ULN,谷草转氨酶AST>ULN或TB>ULN, ≤1.5xULN, n=ll)肝功能受损患者与肝功能正常患者(TB≤ULN, AST ≤ULN, n=68)的氟唑帕利清除率，来评价肝功能受损对氟唑帕利清除率的影响。结果显示，轻度肝功能受损对氟唑帕利清除率没有明显影响。尚未在中度(TB>1.5XULN, ≤3.0xULN)和重度 (TB>3.OXULN)肝功能受损患者中进行氟唑帕利清除率的研究。

肾功能受损

基于HR-FZPL-I-AST-TOL/ PK试验结果，通过比较轻度(肌酐清除率CLcr=60-89 mL/min, n=30) 肾功能受损患者与肾功能正常患者(CLcr≥90mL/min, n=49)的氟唑帕利清除率，来评价肾功能受损对氟唑帕利单抗清除率的影响。结果显示，轻度肾功能受损对氟唑帕利清除率没有明显影响。尚未在中度(CLcr=30-59 mL/min)和重度(CLcr=15-29 mL/min)肾功能受损患者中进行氟唑帕利清除率的研究。

密封，30°C以下保存。

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片及药用铝箔热合密封包装，12粒/板X3板/盒。

18个月。

YBH13822020。

国药准字H20200014

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司

注册地址：连云港经济技术开发区黄河路38号

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司

生产地址：连云港经济技术开发区黄河路38号