永历八年(1654年)李定国率军取得高州大捷后，立即挥师东攻新会，同时派凌海将军陈奇策率领水师从海路进攻江门。七月间，陈奇策带领战船百余艘入西江。八月初三，清水师总兵盖一鹏率领清军从广州来援。陈奇策统率战船前往截击，两军交战于老虎坑，清军水师全军覆没。明军同时击毙盖一鹏，并俘虏其副将梁大力，取得了江门大捷的胜利。

江门大捷消灭了广东清军水师，不仅控制了广州地区的出海口，也切断了广州同新会之间的通道。尚可喜、耿继茂见形势危急，亲自带领官兵于九月十二日前往江门，加强广州南面和西面的防务，但仍不敢同李定国主力决战。

永历十年（1656年），孙可望秘谋篡位，引发了南明内部一场内讧，李定国拥桂王至云南，次年大败孙可望，孙可望势穷降清。孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，云贵虚实尽为清军所知。永历十二年（1658年）四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州。年底吴三桂攻入云南，次年正月，下昆明，进入云南，桂王狼狈西奔，进入缅甸。李定国率全军设伏于磨盘山，企图一举歼灭敌人追兵，结果因内奸泄密导致未能大获全胜，南明军精锐损失殆尽，此即磨盘山血战。这时郑成功趁清军主力大举攻击西南之际，率领十余万大军北伐，一度兵临南京城下，然而郑军中了清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。清军派大军围攻厦门，企图一举歼灭郑成功，但郑成功沉着应战，取得厦门大捷的胜利，稳定了东南沿海局势。永历十五年（1661年），吴三桂率清军入缅，索求桂王，十二月缅甸国王将桂王交于清军，次年四月桂王与其子等被吴三桂处死于昆明。七月，李定国在真腊得知桂王死讯，亦忧愤而死。