1999年，出演由李安的战争电影《与魔鬼共骑》；同年，由其参演的电视剧《大卫·科波菲尔》首播。2000年，与梅尔·吉布森、希斯·莱杰等联合出演动作电影《爱国者》，在片中饰演英军将领查尔斯·康沃利斯；同年，参演由吴宇森执导的动作冒险电影《碟中谍2》。

2001年，被该大学授予名誉文学博士学位；同年，与茜茜·斯派塞克、玛丽莎·托梅联袂主演剧情电影《不伦之恋》，在片中饰演土生土长的缅因州医生马特，他凭借该片提名第74届奥斯卡金像奖最佳男主角、第55届英国电影学院奖最佳男主角；2月，由其参演的犯罪电影《另一种生活》上映；11月，与马丁·劳伦斯、玛莎·托马森联袂主演冒险喜剧电影《黑骑士》，在片中饰演酗酒的失宠骑士诺尔特。

2002年，出演由奥利弗·帕克执导的喜剧电影《甜心大话王》；同年，参演由刘易斯·吉尔伯特执导的喜剧电影《你去之前》。2003年，与杰西卡·兰格搭档主演剧情电影《亲密风暴》，他凭借该片提名第61届美国金球奖电视类-迷你剧/电视电影最佳男主角；9月7日，与斯嘉丽·约翰逊、科林·费尔斯联合出演的爱情传记电影《戴珍珠耳环的少女》上映。

2004年，与詹妮弗·洛芙·休伊特、保罗·尼科尔斯联袂出演的爱情奇幻电影《爱再来一次》上映；3月19日，与金·凯瑞、凯特·温丝莱特联合出演的爱情电影《美丽心灵的永恒阳光》上映，他在片中饰演“忘情诊所”的医生霍华德博士；5月，与山姆·洛克威尔、弗兰西丝·奥康纳联合出演的爱情喜剧电影《花花公子吉米》上映；9月15日，与斯嘉丽·约翰逊、海伦·亨特联袂出演爱情喜剧电影《痴男怨女》，他在片中饰演曾有过数次婚姻的富商托比。

2005年，与劳拉·琳妮搭档主演惊悚电影《驱魔》上映，他在片中饰演天主教堂内负责驱魔仪式的神父理查德·摩尔；9月，与艾米丽·沃森、鲁伯特·艾弗雷特联袂主演爱情惊悚电影《各撒各谎》；同年，参演由罗杰·斯波蒂斯伍德执导的惊悚犯罪电影《冒牌人生》。2006年，由其出演的爱情喜剧电影《最后一吻》上映。

2007年，与乔治·克鲁尼共同出演动作惊悚电影《迈克尔·克莱顿》，他在片中饰演法律事务所办事员亚瑟·艾登斯，凭借该片入围第61届英国电影学院奖最佳男配角、第80届奥斯卡金像奖最佳男配角；8月，与比利·克鲁德普共同主演的爱情喜剧电影《插画情缘》上映，他在片中饰演亨瑞唯一的朋友兼合作多年的插画画家瑞迪；10月31日，与伊万·麦克格雷格、科林·法瑞尔联袂出演的惊悚犯罪电影《卡珊德拉之梦》上映，他在片中饰演依靠整容诊所发家，过着富足生活的霍华德。

2008年，与保罗·吉亚玛提、劳拉·琳妮联合出演传记剧《约翰·亚当斯》，他凭借该剧提名第66届美国金球奖电视类-最佳男配角；同年，与凯文·史派西、约翰·赫特联合主演的剧情电影《选票风波》上映，他凭借该片提名第66届美国金球奖电视类-迷你剧/电视电影最佳男主角；9月，与杰拉德·巴特勒共同的动作惊悚电影《摇滚帮》上映，他在片中饰演伦敦的地下黑帮犯罪组织老大莱尼·科尔；12月，与汤姆·克鲁斯、肯尼思·布拉纳联合出演的动作冒险电影《行动目标希特勒》上映，他在片中饰演和斯陶芬贝格组成暗杀小组的艾瑞克·佛洛姆将军。

2009年3月，与克里夫·欧文、朱莉娅·罗伯茨联合主演的爱情惊悚电影《口是心非》上映，他在片中饰演在商场上翻云覆雨，不择手段的霍华德·塔利；10月，与约翰·赫特等共同出演的犯罪电影《44英寸的胸围》上映。

2010年，与伊万·麦克格雷格、皮尔斯·布鲁斯南联袂出演剧情电影《影子写手》；5月，由其参演的动作悬疑剧《反击第一季》首播；10月，由其参演的惊悚喜剧电影《布克和海尔》上映。

2011年，与朱迪·丹奇等共同主演爱情喜剧电影《涉外大饭店》，在片中饰演患有心脏病的退休法官格雷厄姆；2月，与塞斯·罗根、周杰伦联袂出演的动作犯罪电影《青蜂侠》上映；4月，与詹姆斯·麦卡沃伊、罗宾·怀特联合出演的剧情电影《共犯》上映；12月16日，由其参演的动作谍战电影《碟中谍4》上映；同年，参演由强·卡萨执导的历史题材剧《肯族尼迪家》。

2012年，与塞缪尔·L·杰克逊、卢克·柯比联袂出演惊悚电影《撒玛利亚人》。2013年，与约翰尼·德普、艾米·汉莫联合出演动作冒险电影《独行侠》，在片中饰演铁路大亨莱瑟姆·科尔；同年，与古古·玛芭塔劳、马修·古迪联袂出演剧情电影《佳人蓓尔》；9月，与乔尔·埃哲顿、杰·科特尼联合主演惊悚电影《罪不可赦》。

2014年，与拉尔夫·费因斯、托尼·雷沃罗利联合出演冒险悬疑电影《布达佩斯大饭店》；同年，与詹姆斯·弗兰科、凯特·哈德森联合主演动作犯罪电影《罪恶赎金》，在片中饰演一直以来被女儿吸毒致死的事情困扰的约翰；此外， 还与大卫·奥伊罗合作主演了传记电影《塞尔玛》。

2015年3月6日，与文斯·沃恩共同主演的电影《出差疯狂事》上映；4月24日，由其参演的战争喜剧电影《小男孩》上映；7月10日，与凯瑟琳·海格尔、阿丽克西斯·布莱德尔联合出演的爱情家庭电影《珍妮的婚礼》上映。

2016年2月5日，与本杰明·沃克、泰莉莎·帕尔墨联合出演的爱情电影《爱情的选择》上映；同年，与约瑟夫·高登-莱维特、谢琳·伍德蕾联袂出演的传记电影《斯诺登》上映；10月20日，与杰西卡·布朗·芬德利、安德鲁·斯科特联合出演的喜剧电影《贝拉的奇幻花园》上映。

2018年1月21日，由其参演的传记电影《快乐王子》上映；同年，参与配音的冒险动画片《兔子共和国》播出；6月22日，与保罗·路德、马克·斯特朗联合出演的传记电影《接球手间谍》上映；10月，与萨姆·沃辛顿、泰勒·席林共同主演的科幻惊悚电影《超能泰坦》上映；11月，与克里斯托弗·埃克莱斯顿等联合出演动作喜剧电影《一周不死，全额退款》上映。

2020年，与塔姆辛·格雷格、哈丽特·瓦尔特联袂出演电视剧《贝尔戈维亚》。2021年，与萨姆·修汉、鲁比·洛斯联合出演动作犯罪电影《特种空勤团：红色通缉令》。

2023年12月30日，英国演员汤姆·威尔金森（Tom Wilkinson）在家中去世，享年75岁。

汤姆·威尔金森擅长于饰演那些感情上受到压抑或者自命不凡的男人。在电影《神父同志》中，汤姆·威尔金森有着精彩的演出。在电影《光猪六壮士》中，他有着精湛的表演。在电影《莎翁情史》中，他将菲尼曼的吝啬、刻薄演绎得非常到位。在电影《不伦之恋》中，演惯了配角的威尔金森，在此片中的表演可谓“登堂入室”，令人刮目相看，将整日沉溺于酗酒、陷入孤独的马特演绎得相当有深度，他那不顾一切的举动，令观众为之震惊（新浪娱乐评）。