沈毓桂早年接受传统的封建教育，中年结交外国教士，对西学发生兴趣。后进《申报》馆工作，曾于清光绪二年（1876年）与蔡尔康合编中国最早的通俗报纸《民报》。光绪八年（1882年）协助林乐知编《万国公报》。后几年《万国公报》改为月报复刊后，分任华文主笔职务；光绪二十年（1894年）初因年逾八十辞职，由蔡尔康接任。