该部分线路即沪苏浙高速公路江苏段，2008年1月12日与上海沪青平高速公路同步通车。

该部分线路即申苏浙皖高速公路浙江段，2006年10月30日通车。

该部分线路由申苏浙皖高速公路安徽段（由宣广高速和芜宣高速组成，宣广段2004年7月建成通车）、安徽沿江高速公路（2008年6月29日通车）、高界高速公路（1999年5月1日竣工通车）组成。

2021年1月26日，沪渝高速宿松新收费站正式启用，原收费站停用。

2024年9月11日，安徽省人民政府批复同意在G50沪渝高速公路设立怀宁收费站，由安徽省交通控股集团有限公司经营管理，站名为“怀宁收费站”（位于K533+075M处）。

该部分线路由黄黄高速公路（2000年初建成通车）、武黄高速公路（1991年2月通车）、武汉绕城高速、汉宜高速公路（1994年11月建成通车）、沪渝高速公路湖北西段（分为宜恩段和恩利段，分别于2004年8月20日和2005年11月开工建设，2009年12月全线通车）组成。

2010年1月18日，随着湖北境内最后一处控制性工程――龙潭隧道左洞贯通，沪渝高速公路实现全线双向通车运营。

2022年10月1日零时零分，沪渝高速枝江新互通将正式投入运营，原沪渝高速枝江仙女收费站同步关闭正式“退休”。

2024年8月28日，湖北交投楚天高速汉宜潜江服务区ETC小客车出口车道正式进入通车试运行。

该部分线路由石忠高速公路（2009年9月28日通车）、忠垫高速公路（2007年12月28日通车）、渝宜高速公路长寿桃花－垫江太平段（2003年12月26日通车）、渝长高速公路（2000年4月28日通车）组成。

并行线：石渝高速公路（国家高速G5021）：即重庆沿江高速，重庆主城至涪陵于2013年12月23日正式通车，涪陵－石柱于2013年11月15日正式通车。

联络线一：芜合高速公路（国家高速G5011）：2000年9月全线通车。2004年4月1日开始改建为沥青混凝土路面，整个改建工程于2004年12月28日完工。

联络线二：恩广高速公路（国家高速G5012）：万达高速已于2015年 2月4日通车，达巴高速公路已于2013年12月28日通车，广巴高速公路已地2010年5月10日通车。2017年12月26日一条建设时间最长施工难度最大的高速公路:万利高速已建成通车，至此恩广高速全部建成通车。

联络线三：渝蓉高速公路（国家高速G5013）：重庆段已于2013年12月25日通车，四川段于2017年9月30日全线通车（最后通车段为成都三环至二绕城段）。

沪渝国家高速公路安徽省广德至宣城段改扩建工程路线起于广德市桃州镇界牌村附近（浙皖界），接G50沪渝高速浙江段，途经广德城区北、誓节镇、十字镇、洪林镇，止于宣城市宣州区，接在建的沪渝高速宣城至芜湖段。

沪渝国家高速公路安徽省广德至宣城段改扩建工程路线全长91.554公里，广德南线提质改善段全长22.009公里。界牌枢纽至花鼓枢纽段采用双向六车道高速公路标准新建，路基宽度34.5米，其余路段采用双向八车道高速公路标准改扩建，路基宽度42米。起点至宣城东互通段设计速度120公里/小时，宣城东互通至终点段设计速度100公里/小时。广德南线维持原四车道高速公路标准，设计速度100公里/小时。其中，广德城区段新建广德北线双向六车道，预留与合杭二通道共线扩建建设条件，同时对广德南线现状四车道提质改善。

沪渝高速公路武汉至宜昌段改扩建工程起于武汉蔡甸区奓山街道龙王庙社区附近，止于宜昌市猇亭区高家店枢纽互通，路线全长265.677公里。

2023年12月22日，沪渝高速武汉至宜昌段改扩建项目，用地预审“零补正，一次性”通过自然资源部会审会。

2024年6月，沪渝高速上跨宣杭铁路Ⅱ级封锁施工完成。9月6日，沪渝高速公路武汉至黄石段改扩建项目第二座跨河大桥——鄂州市鄂城区长岭大桥一次成功爆破拆除。9月，沪渝高速公路武汉至宜昌段改扩建工程获湖北省发展和改革委员会核准批复。9月20日，沪渝高速公路黄梅至黄石段改扩建工程正式开工。

2024年9月29日，申苏浙皖高速上海方向路段正式恢复通车。10月30日，沪渝高速广宣段改扩建先行标主体工程完工。

沪渝高速公路重庆石柱与湖北利川的渝鄂交界处属于高海拔地区，大部分路段海拔在1000米以上，最高的海拔达1443米。据资料统计，该线路每年的11月底至次年的3月份，气温较低，最低温度为-10℃，每年都有降雪。其中，重庆忠县至石柱与湖北交界处，整个冰雪路段总长度为23.9千米，占该路段总里程的51%。

为保障车辆行车安全，沪渝高速石柱至忠县段已设立监控中心，并配有24小时值班的监控人员，对特长隧道和重点路段实施监控。沿途重点路段还配备有冰雪监测仪、可变情报板等，可根据路上的冰雪情况，及时发布路况信息。石忠段还配备了必要的除雪车、工程养护车和撒布车，储备了工业盐等融雪剂，养护巡查人员24小时值班巡查，随时准备上路除雪，疏通道路。

沪渝高速公路湖北宜巴段公路险就险在路线所经地形复杂，沟壑纵横，地形变化大，多处桥隧相接。沿线存在各种滑坡、岩堆、危岩体、崩塌、断裂带、岩溶、裂隙等不良地质情况，其中巴东组软质岩段防护、高地应力隧道变形控制的工程实践是本项目的重点与难点。宜巴高速公路还是第一条穿越三峡库区的高速公路，库区水位的变动将影响到岸基和路基的稳固，给施工带来了很大的考验。

界岭隧道全长5.6千米，隧道内发育有F3、F4两条较大规模的、具压扭性的逆断层，因太古界变质岩岩性复杂，岩层类型软弱多变，裂隙发育，且隧道地下水对混凝土具有强腐蚀性，洞室开挖后极易发生变形、坍塌。施工中，界岭隧道先后发生过4次局部坍塌，成为阻碍宜巴高速公路按时通车的“最大瓶颈”。

为加快工程进度，指挥部经过谨慎研讨，决定增设界岭横洞以增加工作面。中铁十二局集团临危受命，组建宜巴32标，参与界岭隧道施工。3家施工单位采取长隧短打的形式，14个掌子面同时作业，历时5年零3个月，界岭隧道终于全线贯通。贯通的界岭隧道精度达到了国内最高水平，隧道两端的洞口与绿色山体融为一体，洞内成串的灯管形成万道光环，让车辆仿佛行驶在一座水晶宫中。

老屋包高填方路基工程，开始设计为大桥，因为滑坡不断，把建好的桥墩拦腰剪断。专家精心探究，决定在300米长的路段打下200多根抗滑桩，填筑198万立方米土石，最大填高135米，创下国内高速公路填高之最。

峡口隧道最大埋深达1422米，深埋段可能存在岩爆、软岩塑性大变形、溶洞、涌水、煤层、瓦斯、有毒气体等不良地质因素，并且很可能会产生高地应力。专家组制定“短开挖、弱爆破、强支护、勤测量”的开挖原则，圆满完成峡口隧道的施工任务。

在国内超长公路隧道通风系统设计中，仅用一个斜井便同时满足了左、右两个隧洞的通风排烟需要，相较于常规方案节省了一座斜井，降低了通风土建造价和减少了斜井施工难度和风险。

在隧道洞口排水设计中，创新采用了透水沥青路面排水系统，有效避免传统系统的弊端。

在高塔斜拉桥关键技术上，斜拉索采用液压阻尼器及减振橡胶圈相结合的减振措施，以减少桥梁变位、消能，增强抗疲劳性能。

2022年1月10日，从东环立交到G50沪渝高速的渝宜立交，新增的400盏路灯正式亮灯。2月7日凌晨，湖北多地迎来降雪，G50沪渝高速排湖至毛嘴段、宜昌桥南站、宜昌桥北站（沪渝向）临时关闭入口收费站。12月12日，上游新闻记者从重庆高速集团获悉，G50沪渝高速公路忠州长江大桥桥梁防船撞设施建设工程于通过交竣工验收并顺利投用，该工程在全市高速公路桥梁中尚属首座。

沪渝高速公路是重庆向东的出海大通道，它的贯通使得从重庆开车到上海全程只需17个小时，不仅拉近了重庆至上海的距离，重庆到宜昌、武汉、黄石、安庆等中部城市的时空距离也大大缩短。

沪渝高速公路将重庆融入到全国高速公路网，也是重庆首条直达东部最发达区域的高速公路，物流成本的降低将有助于改善重庆的投资环境，对相对比较落后和偏远的渝东南和渝东北地区的农产品和旅游业的发展带来利好，这些对于重庆的发展将起到较大的促进作用。

沪渝高速公路是贯穿国家东西主干线，实现了长江上、中、下游的快速互通，打破了长江上游与中下游之间的陆路高速交通瓶颈，也是首条真正意义的贯穿“长三角”的高速公路通道，对于加强长三角区域的经济活动往来具有重大意义。