洛伦佐·迪·乔凡尼·德·美第奇是乔凡尼·迪·比奇·德·美第奇和皮卡达·布里的儿子，在卡洛·马苏皮尼处接受教育。1416年，洛伦佐与吉尼芙拉·卡瓦尔坎蒂成婚，吉尼芙拉也是著名意大利商人乔凡尼·阿尔诺芬尼的妻子科斯坦萨·特伦塔的姨母。为了庆祝他们的婚姻，威尼斯人文主义者弗朗切斯科·巴尔巴罗写了一篇名为《De Re Uxoria》的专题论文，这篇探析婚姻的著作此后一直出版了几个世纪。洛伦佐和吉尼芙拉有两个儿子：无子的弗朗切斯科和波波拉尼分支的先祖皮耶尔弗朗切斯科。洛伦佐跟随被流放的哥哥科西莫在费拉拉、维罗纳和维琴察进行军事演习。1433年，科西莫被反抗暴政的人抓获，洛伦佐还试图组织军队营救。后来，他们在威尼斯汇合，在科西莫重掌大权后，两人又一起得意扬扬地返回佛罗伦萨。尽管洛伦佐把自己大部分的精力都奉献给了银行业务活动，但他依旧在佛罗伦萨共和国内担任过多个职位并且成为了派往教宗尤金四世和威尼斯共和国的大使。1435年，洛伦佐搬往罗马，负责监督美第奇银行在天主教最高法院的业务。1440年，洛伦佐在卡雷吉的美第奇别墅去世，他被安葬在佛罗伦萨的圣老楞佐圣殿内。