委内瑞拉在大哥伦比亚共和国的国会中没有获得平等地位，东部地区支持掌权者弗朗西斯科·德保拉·桑坦德尔，而其他地区支持派斯，在关于是否要处决一名上校的问题上，派斯与桑坦德尔产生了分歧，而对那名上校的指控是一个莫须有罪名。由此可以看出，圣菲波哥大国会企图驱逐派斯，桑坦德尔打算弹劾这名旧友的传言开始四处流传。

而身在委内瑞拉的派斯决定使委内瑞拉统一起来。派斯不久被大哥伦比亚国会指控渎职，由于担心弹劾会使问题恶化，派斯于1825年3月提交辞呈，但遭到了拒绝，还不到一年，桑坦德尔正式启动弹劾派斯的程序，派斯随即辞职，但他的支持者拒绝派斯受桑坦德尔的摆布，巴伦西亚人将派斯推举为领袖，之后派斯由回绝了圣菲波哥大国会的传召，构成了反叛行为。

由于委内瑞拉的动荡局势，玻利瓦尔不得不返回委内瑞拉，玻利瓦尔赦免了派斯的一切罪行，并重新任命派斯为委内瑞拉的最高领袖。1828年7月15日，派斯在巴伦西亚的一次演讲上，称玻利瓦尔是“19世纪的奇才”。

（1830年—1835年）

建立新国

1829年，大哥伦比亚出现了一股要求建立君主制的势力，玻利瓦尔对此表示坚决反对。由于派斯反对玻利瓦尔的中央集权思想，加上自己的专权野心日益膨胀，于是开始在委内瑞拉向玻利瓦尔发难，违背向玻利瓦尔许下的诺言，策划把委内瑞拉从大哥伦比亚分离出去的行动。

当年11月，委内瑞拉国会宣布脱离大哥伦比亚国会，1830年，新一届国会在圣菲波哥大召开时，委内瑞拉事实上已成为一个独立的国家。5月6日，委内瑞拉宣布脱离大哥伦比亚，成立独立的共和国，在派斯的授意下，委内瑞拉议会发表公报，对玻利瓦尔进行恶意攻击。同时，派斯设立执政委员会，当选为临时总统，次年正式当选为总统。

巩固政权

派斯上台后，实行独裁统治。为维护自身利益，他遣散了旧的国民警卫队，镇压地方考迪罗发动的叛乱，促进了委内瑞拉的统一。同时他也利用恐怖手段迫害政敌，镇压人民的反抗。把政府的重要职位和大量土地赏赐给自己的部将和亲信，竭力维护大地主的利益，把殖民地时期的大庄园制和大种植园制原封不动的保留下来，甚至有所发展和扩大，广大印第安人、黑人和混血人种依然受到残酷的剥削和压迫。

派斯执政期间，颁布了委内瑞拉宪法，根据这部宪法，委内瑞拉政府为共和的、人民的、代议制的、责任制的和轮换执政的政府。总统和副总统均由选举法院在年底选出，在次年初上任，不可连任。副总统的任期为上届总统任期的后两年和下届总统任期的前两年。国民议会由参众两院组成，行使立法权。每个省选出两名参议员，每两万人选出一名众议员。取消天主教特权，但宣布梵蒂冈教廷宣布的教职人选推荐权行之有效。赋予公民投票权，投票人和当选人必须为21岁以上的非文盲男性，拥有土地或产业，具有稳定收入。但这部宪法只承认自由民为委内瑞拉公民，允许奴隶制继续存在。

为政举措

派斯执政期间，咖啡取代可可成为国家收入的重要来源，大量咖啡出口的收人促进了经济的繁荣，阶级矛盾和社会矛盾得以缓和。凭借着咖啡出口所获得的收人，派斯主持了委内瑞拉的社会及经济基础设施建设，加拉加斯精英阶层很快实现了职能分化，形成了一个商业官僚体系，为海外财源与国内咖啡及可可豆种植者居间中介。

在教育方面，派斯宣布建立数学学院，为军队培养工程师，下令成立地形委员会，负责绘制委内瑞拉地图。1833年下令在加拉加斯圣弗朗西斯科修道院修建国家图书馆。

1839到1843年

1835年派斯任满卸任，但他仍然在幕后控制着实权。1838年他再度当选为总统，次年2月1日就职。

在第二次任期内，为了使国内局势稳定，派斯允许有一定的新闻自由，促进民族工业和农业的发展。下令成立新的国民警卫队，负责国内特别是农村地区的安全与秩序，此外，还有监管囚犯、保护人民的生命与财产安全和预防犯罪等任务。在教育方面，颁布了国立学校组织法令，1842年颁布了委内瑞拉第一部教育法——《公共教育法》，规定私立部门和省议会、市政府以及别的具有官方性质的机构负责资助教育的责任。同年，将西蒙·玻利瓦尔的遗体移至加拉加斯的伟人祠。

19世纪40年代，由于咖啡价格的跌落，社会矛盾日益凸显，派斯也开始失去部分精英阶层的支持。以他为首的保守党与1840年成立的代表中等地主和商业资本家利益的斗争也愈演愈烈。

离职期间

1843年派斯卸任，提名卡洛斯·索夫莱特为总统，但索夫莱特上台后，却开始反对派斯对政局的操控，派斯遂于1847年起兵反叛，1849年反叛失败后，他被迫流亡美国等地。派斯先是前往圣托马斯岛，后前往美国本土，在美国，派斯访问了费城、巴尔的摩、华盛顿、纽约等地，并在纽约居住。1854年派斯前往墨西哥，受到墨西哥总统安东尼奥·洛佩斯·德·桑塔·安纳的接见，桑塔·安纳任命他为瓜达卢佩的国会议员。1856年派斯前往法国（法兰西第二帝国），法国皇帝拿破仑三世给予他在法国的定居权。之后派斯开始前往中欧的旅程，经过了慕尼黑等地。

1861到1863年

1858年，委内瑞拉内战”联邦战争“爆发，当时在纽约的派斯得知这一消息后迅速乘船返回委内瑞拉，1859年1月派斯抵达委内瑞拉，受到了支持者们的热烈欢迎。1860年派斯被总统曼努埃尔·费利佩·托瓦尔任命为军队总司令，负责镇压地方叛乱势力，1861年9月，派斯在保守党的支持下发动政变，夺取政权。派斯执政后，将总统佩德罗·瓜尔·埃斯坎东流放，建立委内瑞拉工程师学院，同时派斯与地方叛乱势力进行谈判，但以失败告终，直至1863年4月签署《科洛协议》，内战才宣告结束。不久后，胡安·克里索斯托莫·法尔孔上台，派斯遭到流放。

派斯遭到流放后，前往美国纽约定居，在那里他出版了自传，1873年5月6日，派斯在纽约因病逝世，享年83岁，他去世前生活已经十分穷困潦倒。1888年，他的遗体被运回委内瑞拉。

1888年派斯的遗体运回委内瑞拉后，至今仍存放在加拉加斯的伟人祠。委内瑞拉的亚拉奎州有以派斯命名的城市何塞安东尼奥派斯市。阿普雷河修建有何塞·安东尼奥·派斯国际桥梁，国内有以派斯命名的高速公路，加拉加斯有以派斯命名的广场，1990年国家制造了印有派斯肖像的纪念币，1992年发行的20面额的委内瑞拉玻利瓦尔印有派斯肖像。

直到今天，派斯依旧是委内瑞拉历史学界争议的焦点，有些历史学家指责他背叛了西蒙·玻利瓦尔，将国家出卖给寡头政治。而有些历史学家将派斯评价为共和国的创建者。而这一事业，就连弗朗西斯科·德·米兰达和西蒙·玻利瓦尔都未得竟成。事实上，派斯的政府确实有民族主义的目标和抱负。

派斯在委内瑞拉的统治，前后近30年。他是委内瑞拉的第一个“考迪罗”独裁者。他担任总统期间曾进行自由主义的宗教、行政改革，后期转为保守派领袖。他所领导的保守党政府，主要代表大地主、大种植园主、高级军官、天主教高级僧侣以及大商人等上层统治阶级的利益。尽管他的影响力远不如玻利瓦尔那么大，但作为委内瑞拉的开国元勋，其影响力依然不可小视。

派斯1810年同Dominga Ortiz Orzúa结婚，两人共有两个儿子，分别是曼努埃尔·A·派斯和马里亚·德尔·罗萨里奥·派斯。