1568年追放主君畠山高政，高政逃亡纪伊，信教复与安见直政拥立其弟昭（秋）高为河内高屋城主，期以控制傀儡昭高从旁掌握畠山家大权。昭高对此极为不满，只得选择臣从织田信长，这使得信教顿时感到身边危险四伏，元龟三年闰一月四日，多闻院英俊、游佐信教谋害畠山昭高未遂（《多闻院日记》二），四（天正元）年6月25日信教彻底背叛昭高并将其杀害，自己则很快毙命于信长愤怒的反攻之下，据说砍下信教与摄津守护和田惟政首级的是荒木村重家臣、摄津茨木城主中川清秀。当然还有一种说法是信教当时并未毙命，天正二年，三好康长与游佐信教举兵响应本愿寺显如，攻克信长的属城若干；三年，信长攻打河内高屋城，三好康长、游佐信教笼城不战。最终的结果是信长在本能寺死于非命，河内游佐氏随之灭亡。