昌邑王刘贺贪酒好色，喜欢游猎，不问政事，致使百姓劳役过重，怨声载道，王吉上疏力谏，但未被采纳。

汉昭帝刘弗陵死后，大将军霍光执政，刘贺被迎立为皇帝。王吉再次上疏规劝刘贺要敬重大臣，勤于国政，但仍被拒绝。刘贺在位27天，淫乱妄为，为霍光所废黜。作为昌邑王时的臣僚，大多人受到株连被处死或下狱，唯有王吉与郎中令龚遂屡次进谏，幸得免死。

汉宣帝时，王吉被起用为博士、谏大夫，针对皇室奢侈糜费、任人唯亲等时弊，上疏力劝汉宣帝选贤任能，废除荫袭制度；提倡俭朴，爱惜财力，以整顿吏治，淳厚民风，使国家兴旺发达。是中国最早的晚婚提倡者，在上汉宣帝刘询言政事的本章中写道：“夫妇，人伦之大纲、夭寿之萌也。世俗嫁娶太早，未知为人父母之道而有子，是以教化不明而多夭。”王吉主张晚婚的目的是要达到“不夭”和“明教化”，意即“优生优育”。