1678年，有人诬陷提图斯·奥茨正在密谋反对国王，并谎称玛丽亚的天主教徒秘书爱德华·科尔曼也牵涉其中。此事史称“天主教阴谋（Popish Plot）”，由沙夫茨伯里伯爵安东尼·阿什利·库珀带头策划，进而掀起了一场排外主义运动。排外主义者力求废除信奉天主教的约克公爵的王位继承权。约克公爵一家名声扫地，从1677年起，他们对外宣称前去看望奥兰治亲王威廉三世的妻子玛丽，实际上是被迫流亡到西班牙国王的领地布鲁塞尔。玛丽亚的女儿伊莎贝拉和继女安妮陪在她的身边，当时，她正因詹姆斯与凯瑟琳·赛德礼的婚外情深感痛心。生活在罗马的劳拉前来看望女儿，使玛丽亚短暂振作起来。

听闻查理国王病重，约克公爵一家匆忙赶回英国。公爵夫妇担心如果查理在他们不在的情况下去世，查理的非婚生长子——蒙默思公爵兼英军司令官詹姆斯·斯科特可能会篡位。蒙默斯公爵受排外主义者拥护，而排外主义者在英国下议院又占有多数席位，这使得事情变得更加复杂。但查理挺了过来，他认为约克公爵夫妇回到宫廷还为时过早，于是将他们送至爱丁堡，公爵夫妇在此地断断续续地呆了三年。奉查理之命，在荷里路德宫借宿的公爵夫妇不得不将伊莎贝拉和安妮留在伦敦。1680年2月，公爵夫妇被召回伦敦，但同年秋天他们又回到了爱丁堡；不过这一次，詹姆斯被任命为国王驻苏格兰专员，他们离开得更加体面。玛丽亚再度与伊莎贝拉分别，再加上下议院通过了排斥法案，她一下陷入了悲伤的旋涡。伊莎贝拉于1681年2月夭折，在此之前，伊莎贝拉是玛丽亚唯一在世的孩子。爱女的夭折让玛丽亚陷入宗教狂热，这让她的医生很是担心。就在伊莎贝拉去世的消息传到荷里路德宫时，玛丽亚的母亲被诬陷为谋杀国王提供1万英镑。原告和小册子作者被国王下令处决。

天主教阴谋引起的排外主义运动在1682年5月偃旗息鼓。排外主义者占主导的议会自1681年3月起暂停，在查理二世统治期间再未恢复。因此，公爵夫妇得以重返英格兰，玛丽亚于1682年8月生下一个女儿，取名夏洛特·玛丽·斯图亚特。但夏洛特·玛丽在三周后过世，据法国大使称，这夺走了詹姆斯“希望他任何一个孩子都能活下去”的愿望——詹姆斯与原配安妮·海德的儿子全部早夭。不过，在揭露了一桩杀害国王和自己的阴谋后，詹姆斯的声望得以回升，他的悲伤也一扫而光。此次事件史称赖伊府阴谋，策划者打算让蒙默斯公爵以护国公的身份登上王位。詹姆斯甚至得以在缺席11年后，于1684年重新进入枢密院。

尽管排外主义者群情激愤，但在查理去世后，詹姆斯还是很容易地于旧历1685年2月6日登上了王座。玛丽亚打心眼里悼念查理，她晚年时回忆起查理说：“他总是待我很好。”在詹姆斯的精心策划下，他和玛丽亚在旧历4月23日圣乔治节当天加冕，这场加冕典礼价值119000英镑。玛丽亚的身体自爱女伊莎贝拉去世后一直没有恢复。事实上，托斯卡纳大使向佛罗伦萨汇报道，舆论站在殿下的女儿（即安娜·玛丽亚·路易萨·德·美第奇）这边；法国也开始为王后的离世做准备，并将昂吉安公爵的女儿介绍给詹姆斯做他的新妻子。当时，玛丽亚正试图让她的弟弟摩德纳公爵迎娶安娜·玛丽亚·路易萨·德·美第奇为妻。

1687年2月，玛丽亚被国王与多塞特伯爵夫人凯瑟琳·塞德利的婚外情激怒，独自搬进怀特霍尔宫，自1686年12月以来，怀特霍尔宫一直是天主教教堂的所在地。她的新套房由克里斯托弗·雷恩设计，造价1.3万英镑。由于王宫的修缮尚未完成，国王就在她的房间里接待了大使，导致王后很窝火。五个月后，就在与托斯卡纳的婚姻谈判破裂后不久，玛丽亚的母亲劳拉离世。因此，整个英国宫廷进入哀悼期。劳拉给玛丽亚留了“一大笔现金”和一些珠宝。詹姆斯的女婿奥兰治亲王威廉三世感觉到民众对詹姆斯政府心存不满；他以玛丽亚母亲的死为幌子，把伯父罗克福德伯爵威廉·亨德里克（威廉三世祖父的非婚生子）送到英国，表面上是为了慰问王后，实际上是个间谍。

玛丽亚在巴斯逗留了一阵，她希望那里的水能帮助她受孕，没想到她真的在1687年末有了身孕。玛丽亚再次怀孕的消息在圣诞节前不久公布于众，天主教徒们欣喜若狂。新教徒们忧心忡忡，因为他们是因为詹姆斯没有天主教徒继承人才容忍了他的天主教政府。在玛丽亚诞下男婴后，新教徒的幻灭感达到了顶峰，许多新教徒认为孩子是假的，要不然詹姆斯二世的天主教王朝将永垂不朽。舆论称这个名叫詹姆斯·弗朗西斯·爱德华·斯图亚特的男婴被偷偷运送到产房冒充王后的孩子，而王后真正的孩子已经胎死腹中。这个谣言被新教徒广泛接受，哪怕当时有许多人亲眼见证了王子的诞生。1688年，避免信奉天主教的詹姆斯二世传位给刚出生的儿子，英国国会中辉格党以及部分支持新教的托利党人联合起义；将信奉天主教的詹姆斯二世国王驱逐，改由詹姆斯之女玛丽二世与夫婿威廉三世共治英国，史称“光荣革命”。

在玛丽二世和威廉三世继位后，玛丽亚分别于旧历1688年12月11日和旧历1689年5月11日失去英格兰王后和苏格兰王后的身份。不过，在法王路易十四的支持下，詹姆斯二世仍然认为自己是神授之王，并坚持认为罢黜君主不属于议会的特权。路易十四允许流亡在外的国王和王后使用圣日耳曼昂莱城堡，并允许他们在此地建立流亡宫廷。玛丽亚很快就成了凡尔赛宫路易十四宫廷里的常客，日记作家塞维涅夫人称赞玛丽亚“举止优雅，机智敏捷”。不过，优先权一事破坏了玛丽亚和法国王太子妃玛丽亚·安娜·维多利亚之间的关系。因为玛丽亚获得了与王后等同的地位和特殊优待，压王太子妃一头。导致王太子妃拒绝与玛丽亚见面，在凡尔赛宫礼节是一个极其敏感的问题。尽管如此，路易十四和他的秘密妻子曼特农夫人还是和玛丽亚成为了亲密的朋友。由于当时法国宫廷内没有王后，在1690年后也没有王太子妃，因此玛丽亚成为了法国宫廷内地位最高的女性，她的女儿也获得了相当于长公主的地位，直到1711年新任王太子出现。

詹姆斯基本上被排除在法国宫廷生活之外。与他同时代的人都觉得他很无趣，法国的朝臣们经常开玩笑说，“当一个人和他说话的时，他就会明白他为什么在这里。”玛丽亚在1692年生下了路易莎·玛丽亚·特蕾莎·斯图亚特。她是詹姆斯和玛丽亚的最后一个孩子。起初，爱尔兰的天主教徒支持詹姆斯重夺王位。詹姆斯于1689年3月动身前往爱尔兰，但于1690年在博因河战役中被击败。在詹姆斯夺位期间，玛丽亚在英伦三岛全境支持他的事业：她向班特里湾派遣了3艘法国补给舰，给邓迪的詹姆斯党军提供了2000英镑的援款。为筹集资金，她变卖了自己的珠宝。尽管路易十四给了他们5万里弗尔的巨额养老金，但资金问题仍然困扰着流亡在外的斯图亚特宫廷。玛丽亚全力协助其丈夫的生活贫困的追随者，并鼓励她的孩子捐一部分零花钱给詹姆斯党难民。

1691年，詹姆斯入侵爱尔兰的失败，玛丽亚很是失望。但她一听到弟弟摩德纳公爵即将结婚的消息就立刻来了精神。摩德纳公爵的妻子是帕尔马公爵拉努乔二世·法尔内塞的女儿玛格丽塔·玛丽亚·法尔内塞。1695年，当玛丽亚的弟弟去世后，埃斯特家族只剩下一位男性成员——枢机公爵里纳尔多·德斯特。玛丽亚极其担心家族的未来，她敦促枢机公爵“为了人民的利益和埃斯特执政家族的永存”辞去枢机主教的职务。据玛丽亚说，拉努乔公爵的新娘不伦瑞克-吕讷堡的夏洛特·费利西蒂“性格随和，最适合（公爵）”。不过，玛丽亚的遗产和嫁妆却成了争执的焦点。拉努乔公爵拒绝归还玛丽亚的遗产，还拖欠了1.5万英镑的嫁妆。五年后的1700年，公爵终于付清了玛丽亚的嫁妆；但他依旧拒绝归还玛丽亚的遗产。在里纳尔多与神圣罗马皇帝利奥波德一世结盟后，玛丽亚与摩德纳的关系再度恶化。利奥波德与路易十四、詹姆斯和玛丽亚的赞助者是宿敌。

1701年3月，詹姆斯在圣日耳曼昂莱城堡听弥撒时中风，导致他的身体部分瘫痪。路易十四的私人医生盖伊-克雷桑·法贡推荐使用波旁拉尔尚博的泉水治疗。不过，泉水毫无疗效，詹姆斯于1701年9月16日因病去世。路易十四违背《雷斯威克条约》，宣布詹姆斯·弗朗西斯·爱德华·斯图亚特为英格兰和爱尔兰国王詹姆斯三世以及苏格兰国王詹姆斯八世。此举激怒了威廉三世，自玛丽二世去世后，威廉三世一直独自统治。由于詹姆斯·弗朗西斯·爱德华尚未成年，玛丽亚开始为儿子充当名义上的摄政王。玛丽亚也主持了儿子的摄政委员会，哪怕她对政治毫无兴趣。詹姆斯二世在临终前留下遗言，他希望玛丽亚的摄政期不会超过儿子18岁的生日。

在丈夫去世后，玛丽亚一直身着丧服。她成为摄政王后做的首件事就是传播描述詹姆斯·弗朗西斯·爱德华主张的宣言。虽然英格兰把此宣言当作耳旁风。但在苏格兰，贵族们派约翰·汉密尔顿男爵去圣日耳曼昂莱城堡劝说玛丽亚放弃詹姆斯·弗朗西斯·爱德华的监护权，并同意他皈依新教。约翰·汉密尔顿男爵说，改变信仰将使詹姆斯·弗朗西斯·爱德华在威廉三世去世后能够登上英国王位。摄政王后没有被约翰·汉密尔顿男爵说服，双方达成了一个妥协：如果詹姆斯·弗朗西斯·爱德华成为国王，将会限制在英国的罗马天主教牧师的数量，并承诺不篡改已建立的英格兰圣公会。作为交换，苏格兰贵族将全力阻止汉诺威家族的继承权在苏格兰议会通过。1702年3月，威廉三世去世后，第11任洛瓦特勋爵西蒙·弗雷泽在因弗内斯宣布支持詹姆斯·弗朗西斯·爱德华。不久后，洛瓦特勋爵前往圣日耳曼昂莱城堡的流亡宫廷，请求玛丽亚允许她的儿子前去苏格兰。洛瓦特勋爵打算在苏格兰组建一支由15000人组成的军队，为詹姆斯·弗朗西斯·爱德华夺取王位。但玛丽亚拒绝和詹姆斯·弗朗西斯·爱德华分开，起义未能进行。在詹姆斯·弗朗西斯·爱德华年满16岁后，玛丽亚的摄政期也随之结束。

玛丽亚年轻时曾希望成为一名修女，因此她来到沙约的修道院需求慰藉，以排解精神压力。她在此地与路易十四的前任情妇路易丝·德·拉瓦利耶尔成为了朋友。几乎每年夏天，玛丽亚都要和女儿在此地生活很长一段时间。1711年，玛丽亚在此地得知儿子詹姆斯·弗朗西斯·爱德华·斯图亚特已失去法王路易十四的支持。1712年，玛丽亚的儿子被逐出法国，她的女儿路易莎·玛丽亚·特蕾莎·斯图亚特也于同年死于天花。玛丽亚难过极了，她的密友曼特农夫人称她是个“典型的凄凉之人”。玛丽亚晚年时身边没有一个亲人，她在沙约和圣日耳曼昂莱城堡过着捉襟见肘的生活。她无法出行，因为她在老马全部死去后买不起新马。1718年5月7日，玛丽亚死于癌症。她的遗体被安葬在她之前生活过的位于沙约的修道院内。