《男女逆转 吉原游郭》讲的是明历3年（1657年），江户城下有个不同の世界——“吉原菊下楼”。

以容貌秀丽的年轻男生接待那些有着闲暇时间的妇人的【男游郭】（妓院之类的地方）为背景，主要讲述女主人公雏菊（川原真琴 饰）为了给三年前被杀害的哥哥小次郎报仇而女扮男装装作哑巴来到吉原菊下楼找凶手，却与花魁鹰尾（柳下大 饰）相恋的故事。

在薄云（小谷嘉一 饰）的刻意透露下，雏菊得知鹰尾就是杀害哥哥的凶手。雏菊感到万分痛苦，正当她不知如何抉择是好时，却意外听到薄云因为嫉妒鹰尾是吉原第一花魁，想杀害鹰尾的计划。

在七夕的时候，薄云在酒中下毒，雏菊拿出哥哥的刀，本想杀了鹰尾为兄报仇，可她看到中毒了的鹰尾终究是不忍心再伤害他，而是扶着中毒的鹰尾逃出了吉原。随后薄云追上了逃亡的两人，想杀了鹰尾，这时意识已模糊的鹰尾为了保护雏菊，杀掉了薄云。当雏菊去河边打湿毛巾回来之时，却发现中毒严重导致失明的鹰尾不见了……