皮罗戈夫早期行医的年代还没有麻醉法，病人在作手术时常因剧痛休克而死在手术台上。皮罗戈夫堪称外科手术的行家，他能在2—3分钟内作完手术，使病人的病痛减至最低程度。1846年，醚作为麻醉药载入医学史册。皮罗戈夫首先在自己身上用醚做实验。1847年9月，他奔赴正在开战的高加索前线。为了让同行亲眼看到麻醉药止病的效果，在众多医生的注目下，皮罗戈夫成为世界上第一个在战地施用麻醉药作手术的医生，这次手术也是他为世界医学所做的第一个重要贡献。皮罗戈夫为人类做出的第二个重大贡献是，他最早发明了医治骨折的淀粉泌纱布包扎术，后发展成为沿至今日的打石膏治骨折法。

1854年，他去塞瓦斯托波尔参加了历史上著名的克里米亚战争。在塞瓦斯托波尔港，他成为世界上第一个作出战地伤员分类的医生，即根据伤情性质，把战地伤员分为四类进行运送。在那里，他遇到了当时是俄军军官的著名作家列夫·尼古拉耶维奇·托尔斯泰。大文豪以皮罗戈夫为主人公写了《塞瓦斯托波尔故事》。皮罗戈夫的病人中还有著名化学家德米特里·门捷列夫。门捷列夫年轻时患心脏病，被预言会早亡。皮罗戈夫推翻了这个论断，并断言他会长寿。这个断言后被证实了：门捷列夫活了70多岁，还为人类作出了创立元素周期表这一伟大贡献。门捷列夫后来评价皮罗戈夫时说：“这是一位真正的医生，他能看透人，我的性格和病情他都能立刻诊断出来。”

皮罗戈夫为世界医学史作出的第四个伟大贡献是：他第一个在战地医学史上引入了“女护士”这个名词。他认为女子的细腻温柔是军医的最好助手，这在今天也是被证实的。

从前线归来，皮罗戈夫写了《青年教育问题》等文章，并担任了敖德萨教育学院的督学，从行医转入教育活动。这期间，在他的坚持下，学校取消了体罚制。后来他又在基辅工作了两年，专门为穷人的孩子开办了周末学校。

1859年，皮罗戈夫买下了文尼察省维希尼亚村樱桃庄园，在这里度过了生命中最后的岁月。在樱桃庄园的15年里，医生一边搞学术研究，一边继续行医生涯，为人们解除病痛。作为一个有着丰富临床经验的外科医生，他看到了贫穷、饥饿、无知与疾病之间的必然联系。他说过：“许多情况下，我开给病人的药方是牛奶、肉和面包，没有这些东西，而只是药剂很难取得医治的效果。”“皮罗戈夫不只拥有一个外科医生所应具有的一切素质，他的头脑中还融汇了所有科学知识，他像一位魔术师，在外科医学的荒漠中不断创造奇迹”，当时的医学界这样评价他。到庄园求治的病人来自全国各地。“对我来说，病人是第一位的”。为此，医生每天要作好几次开刀手术，五六个小时连续门诊。

在庄园独居的日子里，皮罗戈夫还曾几次出国行医。1862年10月，他去了意大利的拉斯佩奇亚，为意大利民族解放运动领袖朱塞佩·加里波第诊断受枪伤的腿。当时欧洲最好的医生费尽心思，也无法确定子弹的位置。皮罗戈夫看过病人后，当即确诊并开出药方，加里波第很快就痊愈了。意大利之行不仅成为皮罗戈夫为世界医学作出贡献的亮丽一页，而且展示了他的国际主义精神。1870年和1877—1878年间他又两次去了普法战争和俄土战争前线，再次应用了他的战地外科医术。从前线返回庄园，医生撰写了数篇战地外科医学专著。

在樱桃庄园，皮罗戈夫一直关注社会底层的农村人的疾苦。他以一个优秀医生的远见提出农村医疗最刻不容缓的任务：实行疫苗接种，严密跟踪梅毒传染病，抗治白喉，在村民中普及卫生保健知识。

庄园中有一条幽静的椴树林阴道，医生当年最喜欢在这里散步休息。可即使是休息的时候，他的口袋里也总是装着外科医书，病人在这里仍可以接受他从不拒绝的门诊。1866年，皮罗戈夫为方便接待病人，在林荫道的终处又修建了一座小诊所。一座朴素的药房也保留至今。由于庄园无法容纳所有前来诊治的病人，大多数病人散居在附近村子的农舍里，当时共有90多处这样的农舍，成为独特的“医院”。庄园博物馆深处有一座一层半高的砖房，是当年皮罗戈夫的住所，也是博物馆的主楼。房子西侧是医生休息的木制凉台，北侧通往房门的木楼梯当年充满了一批批前来求诊病人的希望。

1881年12月5日，被癌痛折磨的一代名医与世长辞，享年71岁。为纪念皮罗戈夫，该村随后改名为皮罗戈夫村。医生死后第3天，他的学生维沃采夫从圣彼得堡赶来，为医生的遗体进行了防腐处理，永久地保存在水晶棺中，放置在庄园附近一座教堂的地下墓穴中，让世人永念。66年后，医生当年的庄园被改建成博物馆。几个展厅里摆放了医生的塑像、照片、著作、手稿和手术器具，医生接待病人的房间整洁素雅，一桌一椅还透着当年的气息。这里已成为乌克兰医学院学生的教育基地，每年从世界各地来此参观的医生、学者、工人、农民、军人不下万人。

博物馆主楼正厅墙上工整地记录着医生的心灵：“我把自己的生命无私地奉献给真理和祖国”，“认为他人的幸福就是自己的幸福的人，才是真正幸福的人，才是崇高的人类生命。”

莫斯科第二医学院和敖德萨医学院被以其名字命名。他的全集共8卷于1957－1962年陆续出版。