皮耶罗生于佛罗伦萨，是国父科西莫·迪·乔凡尼·德·美第奇和孔泰西纳·德·巴尔迪的儿子。在他父亲在世期间，由于皮耶罗长期身体状况不佳，所以他并没有在家族事务中扮演重要角色。皮耶罗的弟弟乔凡尼·迪·科西莫·德·美第奇一直被其父当做继承人培养，但他却不幸先于科西莫去世。1461年，皮耶罗成为了美第奇家族历史上最后一位当选正义旗手的人。饱受痛风折磨的皮耶罗经常卧病在床。这也意味着他的卧室成为了他实际上的办公室，他也会在卧室内组织召开政治会议。这也导致美第奇宫成为了佛罗伦萨政府的所在地。